리보시클립: 제1상 용량 정의에서 보조요법 위치까지 — 임상 궤적과 투명성 딜레마
참고: 본 기사는 전날 BBIU에서 발표된 「Adjuvant CDK4/6 Inhibitors in Early Breast Cancer: Benefit, Cost, and the Emerging Paradox of Resistant Relapses」와 연계된 심층 분석입니다.
🔗 전체 글: https://www.biopharmabusinessintelligenceunit.com/bbiu-global/adjuvant-cdk46-inhibitors-in-early-breast-cancer-benefit-cost-and-the-emerging-paradox-of-resistant-relapses
핵심 발견 (Key Findings)
제1상 용량 및 안전성: 리보시클립의 권장 제2상 용량(RP2D)은 600mg (3주 투여, 1주 휴약)으로 설정되었으며, 이는 효능과 혈액학적 독성 및 QTc 연장 위험을 균형 있게 고려한 결과임 (NCT01237236).
제2상 범위 확립: 최적화(400 vs 600mg), 루미날 B에서 화학요법 대비 동등성(CORALLEEN), 공격적 폐경 전 환자에서 우월성(RIGHT Choice), 진행 후 이점(TRINITI-1, MAINTAIN), ER+ 난소/자궁내막암에서의 활성을 입증.
제3상 MONALEESA 프로그램: MONALEESA-2, -3, -7 전반에서 리보시클립은 일관된 전체 생존(OS) 향상을 보였음 (HR 0.72–0.76, 모두 p<0.01). 34등급 호중구 감소증이 주요 독성으로 보고됨.
NATALEE 확장: 최초로 중간 및 고위험군을 포함한 조기 HR+/HER2− 유방암에서 침습성 무병생존(iDFS) 개선을 입증한 CDK4/6 억제제. 저용량 400mg, 3년 투여 요법으로 설정됨.
투명성 딜레마: 내성 신호는 이미 조기에 관찰되었음(FELINE 시험, 프리프린트). 그러나 출판물에서는 충분히 반영되지 않았음. CDK4/6 억제제의 보조요법 신뢰도는 단순히 hazard ratio뿐 아니라 데이터 투명성과 내성 환자 결과 포함 여부에 달려 있음.
약리학적 기초 (Pharmacological Basis)
리보시클립은 경구 투여 가능한 선택적 CDK4/6 억제제이다. 작용 기전은 Rb 단백질의 인산화를 차단하여 세포 주기를 G1에서 정지 상태로 유지하는 것이다. CYP3A4를 통해 주로 대사되며, 독성 프로파일은 골수 억제, 간 효소 상승, QTc 연장 등 약리학적 특성과 일치한다. 초기 고형암 대상 제1상 연구 이후, 리보시클립은 신속히 유방암 임상 개발의 중심으로 진입하여 HR+/HER2− 질환의 치료 지형을 재편하였다.
제1상 근거 (Phase I Foundation)
Infante 등(Clin Cancer Res 2016, NCT01237236)의 연구에서 132명의 진행성 고형암 환자가 리보시클립을 투여받았다. 31%가 질병 안정(SD)에 도달했으며, 이 중 8명은 최소 6개월 이상 병변을 억제하여 ‘지속적 임상적 이득(durable clinical benefit)’으로 분류되었다. 이들 사례는 주로 지방육종과 CCND1 증폭을 가진 ER+ 유방암에서 관찰되었으나, 정확한 유방암 환자 수는 명시되지 않았다.
최대 내약 용량(MTD)은 900mg으로 확인되었으나, 권장 제2상 용량(RP2D)은 600mg(3주 투여, 1주 휴약)으로 결정되었다. 600mg을 초과할 경우 혈액학적 독성과 QTc 연장이 제한 요인이 되었다. 주요 이상반응은 3–4등급 호중구 감소증(27%), 백혈구 감소증(17%), 혈소판 감소증(9%)이었으며, 피로, 오심, 구토 등은 주로 저등급이었다. 간효소 상승 및 QTc 연장은 일부 환자에서 발생하여 주의 깊은 모니터링이 요구되었다.
제2상 개발 (Phase II Development)
제2상 프로그램은 네 가지 목표를 추구하였다: 용량 최적화, 효능 검증, 내성 후 전략 탐색, 기타 호르몬 민감성 종양 평가.
용량 최적화: NCT03822468은 600mg vs 400mg을 아로마타제 억제제와 병용해 HR+/HER2− 진행성 유방암에서 비교. 400mg에서도 효능 유지 가능하며, 호중구 감소증 및 QTc 연장이 감소함을 확인.
효능 검증: CORALLEEN (NCT03248427)에서 루미날 B 조기 유방암 환자에게 리보시클립+레트로졸 vs 화학요법을 비교. PAM50 저위험군으로의 전환율은 양군 모두 47%로 동등. RIGHT Choice (NCT03833297)는 공격적 폐경 전 환자에서 리보시클립 병용이 화학요법보다 PFS 개선 및 내약성 우수.
내성 후 전략: TRINITI-1 (NCT02732119)은 리보시클립+엑세메스탄+에베로리무스를 내성 환자에게 투여, 임상적 이득률 41%, 중앙 PFS 5.7개월 달성. MAINTAIN (NCT05207709)은 내성 후 호르몬제 변경과 리보시클립 지속을 평가, 중앙 PFS 5.29개월 vs 2.76개월로 유의한 차이 보고.
기타 종양: NCT02657928에서 리보시클립+레트로졸은 저등급 난소암 및 자궁내막암에서 12주 PFS를 달성.
제3상 핵심 연구 (Phase III Pivotal Trials)
MONALEESA 프로그램은 HR+/HER2− 진행성 유방암의 표준치료로 리보시클립을 확립하였다.
MONALEESA-2: 폐경 후 여성, 리보시클립+레트로졸. PFS HR=0.57, OS HR=0.76, p=0.008.
MONALEESA-3: 폐경 후 여성, fulvestrant 병용(1/2차 치료). PFS HR=0.59, OS HR=0.73, p=0.00455.
MONALEESA-7: 폐경 전 여성, goserelin+호르몬 요법 병용. PFS HR=0.55, OS HR=0.76, p=0.0097.
모든 연구에서 호중구 감소증이 가장 흔한 3–4등급 독성이었으며, 간효소 상승 및 QTc 연장은 낮은 빈도로 관찰됨.
NATALEE: 보조요법 확장 (Adjuvant Expansion)
NATALEE (NCT03701334): 약 5100명의 II–III기 HR+/HER2− 환자(폐경 전후 포함)를 등록. 리보시클립 400mg (3주 투여, 1주 휴약) + 표준 호르몬요법을 36개월간 투여.
주요 평가 변수: 3년 iDFS 90.7% vs 87.6%, HR=0.75, p<0.005.
독성: 3–4등급 호중구 감소증 44%, 간효소 상승 7–8%, QTc 연장 <2%.
치료 중단률 20%로 장기 투여의 난제를 반영.
MONARCH-E와 비교 (Comparison with MONARCH-E)
아베마시클립은 MONARCH-E (NCT03155997)에서 5600여 명의 고위험군 환자를 대상으로 150mg BID, 24개월 투여.
효과: iDFS HR=0.66, p<0.001, 4년 절대 이득 7%.
독성: 설사 >80% (3등급 최대 10%), 중단률 약 17%.
OS 데이터는 아직 미성숙.
대조적으로, 리보시클립(NATALEE)은 절대적 효능은 약 3%로 작았으나, 더 넓은 환자군에 적용 가능. 또한 MONALEESA 연구에서 일관된 OS 이점을 확보한 점은 중요한 차별점임.
BBIU 종합 분석 (BBIU Synthesis)
리보시클립 개발은 제1상 → 제2상 탐색 → 제3상 생존 향상 → 보조요법 검증에 이르는 궤적을 보여준다.
장점: 확립된 OS 이득, 조기질환까지 확장된 적용, 예측 가능한 혈액학적 독성.
한계: iDFS 절대 이득의 제한성, 20% 치료 중단, 장기 생존 및 재발 생물학의 불확실성.
아베마시클립 대비 전략적 차별화는 명확하다. 리보시클립은 넓은 적용과 생존 유산(legacy)을 가진 범용 옵션, 아베마시클립은 고위험군에 집중된 고강도 옵션이다.
BBIU 의견 – 투명성, 내성, 환자의 목소리
현재 CDK4/6 억제제 보조요법에 대한 열풍 속에서 간과되는 중요한 부분은 내성 보고의 투명성이다.
FELINE Safety trial (PMID: 34712959) 은 리보시클립+호르몬요법에서 수렴적(clonal convergence) 내성 진화를 이미 확인하였다.
Khan 등(bioRxiv, 2021) 의 프리프린트에서는 리보시클립 투여군의 종양 크기 증가가 관찰되었으나, 최종 논문에서는 누락되었다.
전문가들은 이러한 선택적 보고가 내성을 축소시키고, 심각한 문제를 겪은 환자들을 배제한다고 지적한다.
이는 구조적 딜레마를 보여준다:
투명성 격차: 조기 내성 신호가 규제·임상 서사에 통합되지 않으면, 생물학적 한계 인식이 지연된다.
환자 배제: 심각한 독성·내성을 경험한 환자가 체계적으로 학술연구지에서 제외되면, 근거 자체가 왜곡된다.
구조적 결과: 임상에서 "새로운 역설"로 제시되는 현상은 사실상 이미 알려진 패턴의 늦은 인정일 수 있으며, 이는 과학的不확실성보다 내러티브 통제로 설명될 수 있다.
BBIU 관점: 환자의 증언은 ‘잡음’이 아니라 **인식적 기록(epistemic record)**의 일부다. 보조요법 CDK4/6 억제제의 신뢰성은 HR과 p값뿐 아니라, 투명성이 투자 규모와 장기 치료의 윤리적 무게에 부합할 수 있는가에 달려 있다.
