탈리도마이드에서 리보시클립까지: 확실하지 않은 데이터로 승인하는 것이 역사를 반복할 수 있는 이유
서론
전 세계의 인식 속에서, 미국 식품의약국(FDA)은 1960년대 초 탈리도마이드 사례에서 결정적인 역할을 함으로써 규제 엄격성의 기준점으로 자리매김했다.
서독에서 처음 개발된 이 약물은 임신 중 구역질과 구토를 조절하는 데 “예외적으로” 효과적인 진보로 홍보되었다. 1950년대 말 여러 유럽 국가에서의 시판은 안전하고 눈에 띄는 독성이 없는 해결책으로 환영받았다. 그러나 불과 몇 년 만에, 중증 선천성 기형—주로 팔다리 길이가 심하게 줄어드는 포콤엘리아(phocomelia)와 사지 결손(amelia)—이 수천 명의 신생아에게 발생하는 유행병이 드러났다.
유럽과 다른 국가들이 위험을 감지하지 못한 채 탈리도마이드를 승인하는 동안, FDA는 심사관 프랜시스 올덤 켈시(Frances Oldham Kelsey)의 저항과 세밀함 덕분에 임신 중 안전성에 대한 불충분한 데이터로 인해 미국 내 승인을 거부했다. 이 결정은 미국 내 대규모 보건 위기를 막았을 뿐 아니라, 증거와 규제적 신중함의 수호자로서 국제적인 명성을 굳혔다.
오늘날, 60년이 넘게 지난 지금도 탈리도마이드는 엄격한 평가와 상업적 압력에 맞선 저항이 생명을 구할 수 있다는 대표적인 사례이며, 예비 임상시험 결과가 유망해 보일 때조차도 이익–위험 균형을 동일한 강도로 재평가해야 함을 보여준다.
탈리도마이드 사건에서 리보시클립 논쟁으로
1960년대에 FDA가 상업적 압력보다 과학적 증거를 우선시하여 탈리도마이드의 비극을 막았던 것처럼, 오늘날 규제 당국은 통계적으로 유의미하지만 임상적으로는 미미하고, 상당한 독성을 동반하는 약물을 광범위하게 승인하거나 재정 지원할지 여부라는 다른 형태의 도전에 직면해 있다.
NATALEE 시험은 조기 HR+/HER2– 유방암에서 리보시클립(Kisqali)의 보조요법 사용을 평가했다. 2023년 New England Journal of Medicine에 발표된 결과는 표준 내분비 치료 대비 3년 침습성 무병생존율(iDFS)이 3.3% 절대 개선되었음을 보고했다. 그러나 이 이득은 심각한 이상반응 증가와 함께 나타났으며—치료 중단율은 약 20%에 달했고, 3등급 이상 호중구감소증이 40% 이상에서 발생—전체 생존(OS) 데이터는 아직 성숙하지 않았다.
미국에서는 해당 약물이 임상 사용으로 나아가고 있는 반면, 프랑스의 Haute Autorité de Santé(HAS)는 동일한 근거를 검토한 결과, 이익–위험 균형이 국가 치료 전략에 포함시키기에는 타당하지 않다고 결론지었다. 차이는 수치가 아니라 해석에 있다. 역사적으로 가장 엄격하다고 여겨진 FDA가 이번에는 더 느슨한 입장을 취하는 반면, 유럽은 더 보수적인 태도를 취하고 있다.
NEJM (2023) – NATALEE 중간 분석
데이터 절단 / 추적: 중앙값 34개월 (절단일: 2023년 1월 11일)
인구: HR+/HER2–, II–III기(고위험 N0 포함) 환자 5,101명
1차 결과(iDFS): 3년: RIBO 90.4% vs 대조군 87.1% – HR 0.75 (95% CI: 0.62–0.91, p=0.003)
2차 결과(OS): 미성숙
안전성 / 독성: ≥G3 이상반응: 62.5% (≥G3 호중구감소증: 44.3%); 이상반응으로 인한 중단: 18.9%
해석: iDFS에서 통계·임상적으로 유의미한 이익; 독성 높음; OS 미성숙.
HAS (2025) – 규제 평가
데이터 절단 / 추적: 중앙값 33.3개월 (더 후속 절단)
인구: NEJM과 동일
1차 결과(iDFS): 절대 차이 약 3.1%; HR NEJM과 유사
2차 결과(OS): OS 미성숙, 뚜렷한 경향 없음
안전성 / 독성: ≥G3 이상반응: 약 64%; 이상반응으로 인한 중단: 21.1%
해석: 절대 이익 미미, 독성 높음; iDFS는 해당 상황에서 OS의 신뢰할 만한 대체 지표로 검증되지 않음; 위험–이익 균형이 재정 지원에 불리함.
ClinicalTrials.gov – NCT03701334
데이터 절단 / 추적: 초기 설계(2018)
인구: NEJM, HAS와 동일한 기준
1차 결과(iDFS): iDFS를 주요 지표로, OS 및 DRFS는 2차 지표
2차 결과(OS): —
안전성 / 독성: 지속적인 안전성 모니터링 예정
해석: 개방형 연구, 리보시클립+AI 3년 vs AI 단독; 전체 추적은 2025년 12월까지 예정.
세 출처 간 주요 차이점
데이터 절단 시점
NEJM: 2023년 1월 11일 절단의 중간 분석
HAS: 더 후속 절단(33.3개월), 수치와 이상반응 약간 조정
절대 이익 규모
NEJM: 3년 iDFS +3.3%
HAS: 3년 iDFS +3.1%
1차 결과 해석
NEJM: 통계·임상적으로 의미 있는 이익으로 간주
HAS: 절대 이익이 미미하며, iDFS는 해당 상황에서 OS의 신뢰할 만한 대체 지표 아님
중증 이상반응(≥G3)
NEJM: 62.5% (≥G3 호중구감소증 44.3%), 중단율 18.9%
HAS: 약 64%, 중단율 21.1%
규제 접근 방식
NEJM: 긍정적·도입 지향적 해석
HAS: 보수적·전략 불포함 해석
ClinicalTrials.gov
초기 설계 문서, 결과 분석 없음. OS와 DRFS는 2차 지표, 전체 추적 2025년 12월까지 예정.
BBIU 의견
1960년대에 FDA는 미국에서 탈리도마이드 승인을 거부함으로써 전 세계적인 명성을 얻었다. 이 약물은 임신 중 구역질·구토를 완화하는 뛰어난 해결책으로 홍보되었고 유럽에서 널리 사용되었으나, 결국 수천 명의 신생아에서 포콤엘리아와 아멜리아를 유발하는 유행병을 초래했다. 이 비극은 증상 개선에 명확한 이익이 있는 약물도 필수적인 데이터 성숙 없이 승인되면 돌이킬 수 없는 피해를 초래할 수 있음을 보여주었다.
NATALEE 사례는 비록 종양학적 맥락이지만 유사한 딜레마를 드러낸다. 통계적으로 견고하나 임상적으로는 미미한 이익, 의미 있는 독성, 그리고 미성숙한 OS 데이터를 가진 약물이다.
BBIU 관점에서 문제는 리보시클립이 iDFS 측면에서 “작동”하느냐가 아니라, 얻어진 이익이 상당수 환자에게 독성과 비용 부담을 정당화할 수 있는가이다.
iDFS는 일부 상황에서 주요 평가 지표로 받아들여지지만, 조기 HR+/HER2– 유방암에서 OS의 대체 지표로 검증되지 않았다.
절대 이익(+3.1~3.3%)은 대부분의 환자에서 실제 예후에 의미 있는 변화를 주지 못하며, 그럼에도 심각한 호중구감소증 등 독성에 노출된다.
약 20%에 달하는 중단율은 실제 진료 환경에서 내약성이 제한 요인임을 보여준다.
조기 유방암—표준 치료로 잠재적으로 완치 가능한 집단—에서는 허용 가능한 위험과 비용의 문턱이 훨씬 높다. 현재의 근거로는 리보시클립의 비용–이익 방정식이 성립하지 않는다.
탈리도마이드의 역사는 규제 시스템이 핵심 데이터가 성숙하기 전의 초기 결과 매력에 굴복해서는 안 된다는 것을 상기시킨다. 상업적 압력과 과학적 열정은 혁신에서 정당한 힘이지만, 잠재적으로 완치 가능한 인구에서의 보조요법이라면 이익의 문턱은 더 높아야 하며 분석은 더 보수적이어야 한다.
이 점에서, 프랑스 HAS의 입장은 FDA보다 엄격하지만, 역사적으로 그 가치가 입증된 신중 원칙과 부합한다: 일찍 승인하는 것은 쉽지만, 나중에 철회하는 것은 파괴적이다.
