Encelto™와 황반 모세혈관확장증 제2형: 기능적 효능 없는 생물조직학적 호전

날짜: 2025년 8월
저자: BBIU – BioPharma Business Intelligence Unit

1. 서론

2025년 3월, 미국 FDA는 **Encelto™ (revakinagene taroretcel-lwey)**를 승인하였다. 이는 세포 기반 캡슐형 이식체로, **섬모체 신경영양인자(CNTF)**를 지속적으로 방출하도록 설계되어 있다. 이는 **황반 모세혈관확장증 제2형(MacTel2)**에 대한 최초 승인 치료제로, 드문 양안성 퇴행성 망막 질환으로서 황반을 침범하여 중심 시력 소실, 변시증, 읽기 장애로 이어진다. Encelto 이전까지 질병의 진행을 늦추는 승인을 받은 개입은 존재하지 않았다.

2. 황반 모세혈관확장증 제2형이란 무엇인가?

MacTel2는 중심망막의 드문, 서서히 진행하는 신경퇴행성 질환이다. 대표적 특징은 뮐러 교세포와 광수용체의 기능장애이며, 이에 수반되는 혈관 확장증이 나타난다. 보통 중년기에 발현하며 독서 장애, 중심부 근처 암점, 변시증으로 나타난다. 진단 표준에는 광간섭단층촬영(OCT), 안저 자가형광, OCT 혈관조영술이 포함된다. 구조적 지표로 가장 중요한 것은 **엘립소이드 존(EZ)**의 진행성 소실인데, 이는 광수용체의 내부 분절(원추세포 및 간상세포)과 해당 부위의 미토콘드리아 밀집에 해당한다.

3. Encelto 이식체와 CNTF 생물학

Encelto는 **Encapsulated Cell Technology (ECT)**에 기반한다:

• 각 캡슐에는 20만~44만 개의 유전자 변형 망막 색소상피(RPE) 세포(NTC-201-6A 계통)가 포함되어 있다.

• 이 세포들은 재조합 인간 CNTF를 분비하며, 이는 광수용체 생존을 촉진하는 것으로 알려진 신경영양성 사이토카인이다.

• 세포들은 반투과성 고분자 캡슐(폴리에터설폰 막, PET 지지체, 실리콘/티타늄 말단)에 봉입되어 있어 영양분과 CNTF는 확산되지만 면역 인지는 차단된다.

약물동태:

• 인체 혈청 내 CNTF 수치는 검출 불가 → 국소적인 측분비(paracrine) 작용만 존재.

• 동물 모델에서, 12주 시점 유리체 CNTF 농도는 약 2.0 ng/mL, 방수는 약 0.3 ng/mL에 도달했다.

• 장기 이식체(이식 14.5년 후)에서도 여전히 초기 수준의 CNTF를 생산, 극도의 내구성을 시사한다.

• 약 3% 환자에서 항-CNTF 항체가 발생했으나 임상적 결과는 보고되지 않았다.

4. 임상시험 – 대리 평가변수로서의 1차 평가

**3상 프로토콜 A (NCT03316300, n=120) 및 프로토콜 B (NCT03319849, n=119)**는 Encelto 대 sham 수술을 시험했다:

• 1차 평가변수: 24개월 시점 EZ 면적 소실 속도.

• 2차 평가변수: 최대 교정시력(BCVA, ETDRS), 미세시야계(MAIA), 단안 독서 속도(IReST).

결과:

• EZ 보존: 두 시험 모두 EZ 소실의 통계적으로 유의한 지연을 입증(대비 sham군 30~55% 감소).

• 기능적 결과:

  • BCVA: Encelto와 sham 사이에 통계적으로 유의한 차이는 없었고, 양 군에서 시력은 안정적으로 유지됨.

  • 미세시야: 한 시험에서는 이익을 보였으나 다른 시험에서는 그렇지 않았다.

  • 독서 속도: 2상에서는 긍정적 신호가 있었으나 3상에서는 재현되지 않았다.

요약하자면: 구조적 개선은 명확했으나, 기능적 개선은 존재하지 않았다.

5. 이상반응 및 기전적 신호

• 빈번한 안과적 사건(≥2%): 결막출혈, 암순응 지연, 안구 불편감, 축동, 시야흐림, 안구건조, 비문증, 백내장 진행.

• 기전적 흥미:

  • **축동(1417% vs sham 0%)**과 **암순응 지연(1724% vs 0~2%)**은 CNTF에 의한 망막/모양체 수준에서의 부교감신경모방적(parasympathicomimetic) 조절을 강하게 시사한다.

  • 이는 고전적 콜린성 약물 효과가 아니라, CNTF의 신경영양 활성이 초래한 간접적 회로 조절이다.

• 드문 중대한 위험: 안내염(감염성 및 무균성), 망막박리, 유리체출혈, 이식체 돌출.

• 장기 확장 연구(최대 9년)는 전반적 내약성을 확인했으며, 단 2건에서 explant 필요.

6. 경제적·전략적 고려사항

• 보험청구: CMS는 2025년 10월부터 **영구 J 코드(J3403)**를 승인, 청구를 용이하게 함.

• 시술: 전문 센터에서 외래 비절개 유리체망막 수술로 시행.

• 비용: 정가 미공개; 희귀 적응증 및 제조 복잡성으로 인해 높을 것으로 예상.

• 약무경제학적 과제:

  • 2년 시점, 기능적 우월성 없음(BCVA, 독서) → 임상적 측면에서 비용 정당화가 어려움.

  • 보험자는 EZ를 대리지표로 수용하거나, 4상에서의 기능적 이득 확인을 요구할 수 있다.

7. 4상 확장 (NCT06971939)

• 설계: 장기 안전성/유효성(최대 5년), 약 285명 포함, sham 교차 포함.

• 상태: 아직 모집 전(2025년 8월 기준).

• 목표: EZ 보존이 궁극적으로 시력장애 감소(BCVA 15문자 이상 손실, 독서 저하, NEI-VFQ-25)로 이어지는지 확인.

8. 비판적 관점

Encelto는 역사적 의미를 지닌다:

• MacTel2 최초 승인 치료제.

• 세포 기반 이식체가 10년 이상 신경영양因자 분비 가능함을 입증한 개념 증명.

그러나:

• 승인은 **대리지표(EZ)**에 근거하였고, 기능적 시력 개선은 없었다.

• BCVA와 독서 속도는 2년 후에도 변화 없음.

• 환자에게 이는 즉각적 시각적 혜택이 전혀 없음을 의미하며, 가치란 장기적 기능 보존의 약속에 존재하나 — 아직 입증되지 않았다.

9. 구조적 의견 (BBIU 분석)

• 과학적 의미: Encelto는 장기 세포 캡슐 치료를 실행 가능한 플랫폼으로 검증.

• 임상적 공백: 구조적으로는 효과적이나, 현재까지 임상적으로는 중립적.

• 규제적 절충: 대안 부재 상황에서 FDA는 EZ를 대리지표로 수용, 희귀 신경퇴행 질환에서의 압력을 반영.

• 경제적 위험: 기능적 증거가 없으면 광범위한 보험 보장에 저항이 발생할 수 있음.

• 전략적 잠재력: 이 플랫폼은 망막색소변성증, 황반변성(AMD), 심지어 중추신경계 퇴행 질환으로 확대 가능성이 있다. 여기서도 구조적 대리지표가 기능 상실에 선행할 수 있다.

10. 결론

Encelto는 재생 안과학에서의 이정표이지만, 아직 환자를 위한 승리가 아니다. 이식체는 영상에서 광수용체를 보호하지만, 환자가 여전히 묻는 본질적 질문은 하나다: “내 시력이 나아졌는가?”
오늘 시점에서 그 답은 아니다. 장기 4상 결과를 통해서만 구조적 보존이 진정한 기능적 가치로 이어지는지 알 수 있을 것이다. 그때까지 Encelto는 과학적 성과일 뿐, 임상적 돌파구는 아니다.