PI3K 변이가 있는 대장암에서 저용량 아스피린: 관찰적 시사점에서 무작위 임상 근거까지
참고문헌: Martling A, et al. Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2504650.
요약 (Executive Summary)
Martling 등(2025)이 New England Journal of Medicine에 발표한 논문은, 저용량 아스피린(하루 160mg, 3년 투여)이 PI3K 경로 변이를 보유한 국소성 대장암(colorectal cancer, CRC) 환자에서 재발을 줄인다는 최초의 무작위 임상 근거를 제시한다. 그동안 후향적 및 관찰 연구에서는 PIK3CA 변이 종양에서 아스피린의 이점이 암시되었지만, 이번 스칸디나비아 지역의 이중맹검, 위약대조 시험은 이러한 효과를 전향적으로 입증한다.
1,103명의 체세포 PI3K 변이 환자(전체 코호트의 37%) 가운데, 아스피린은 재발 위험을 절반으로 낮추었다:
PIK3CA 엑손 9/20 hotspot 변이: 재발 7.7% vs 14.1% (HR 0.49).
기타 PI3K 경로 변이(PIK3CA 비-hotspot, PIK3R1, PTEN): 재발 7.7% vs 16.8% (HR 0.42).
3년 무병생존율은 아스피린 투여군에서 일관되게 높았으나, 중대한 이상반응(특히 출혈)은 더 자주 발생했다(16.8% vs 11.6%).
이 시험은 아스피린을 전 인구 대상의 화학적 예방제가 아니라, 종양 유전체학에 기반한 정밀 보조 요법으로 자리매김시킨다. 그 함의는 임상 진료, 약물 재활용 경제학, 보건 정책 전반에 걸친다.
다섯 가지 인식론적 무결성 법칙 (Five Laws of Epistemic Integrity)
정보의 진실성 (Truthfulness of Information)
이 시험은 무작위, 이중맹검, 위약대조 설계로, NEJM에 게재된 최고 수준의 임상 근거이다.
결과, HR, 이상반응이 투명하게 보고되었다.
판정: 높은 무결성
출처 인용 (Source Referencing)
주요 출처: Martling et al., NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2504650.
보조 출처: PIK3CA 변이와 아스피린 이점을 연결한 기존 관찰 연구들.
판정: 높은 무결성
신뢰성과 정확성 (Reliability & Accuracy)
유전학적 층화가 정밀하다: 그룹 A(PIK3CA 엑손 9/20 hotspot) vs 그룹 B(기타 PI3K 경로 변이).
HR과 함께 신뢰구간이 보고되었고, 양 그룹 모두 통계적 유의성 확보.
안전성 신호(이상반응 증가)가 명확히 수치화됨.
판정: 높은 무결성
맥락적 판단 (Contextual Judgment)
효과는 유전자형 특이적: 아스피린은 만능이 아니며, PI3K 경로 변이 종양에서만 효과적이다.
외적 일반화는 제한적: 시험 인구는 북유럽에 국한, 기간은 3년에 불과.
임상 적용은 재발 감소와 출혈 위험의 균형을 고려한 환자 선택이 필수.
판정: 보통 수준의 무결성
추론의 추적 가능성 (Inference Traceability)
기전적 개연성이 분명하다: PI3K 경로는 COX 신호와 상호작용하며, 아스피린은 염증 및 신호 조절을 통해 종양 성장을 억제할 수 있다.
추론의 사슬은 투명하다: 변이 → 경로 취약성 → 아스피린 개입 → 재발 감소.
판정: 높은 무결성
BBIU 구조적 분석 (Structured BBIU Analysis)
2025년 9월, 스칸디나비아 연구 컨소시엄은 NEJM에 발표한 ALASCCA 시험(NCT02647099)을 통해, 저용량 아스피린이 특정 유전자 변이를 지닌 대장암 환자에서 재발을 예방할 수 있는지를 검증했다.
아스피린은 120년 넘게 두통, 발열, 심혈관 예방에 쓰인 세계에서 가장 흔한 약이었다. 그러나 암에서의 이야기는 복잡했다. 관찰 연구는 대장암 위험 감소를 암시했고, 심혈관 목적으로 아스피린을 복용한 환자에서 종양 발생이 적거나 생존이 길다는 후향적 결과도 있었지만, 이는 상관관계일 뿐 인과관계가 아니었다. 무작위 증거는 없었다.
변이: PIK3CA와 PI3K 경로
ALASCCA 시험의 핵심은 세포 신호의 중심축인 PI3K 경로다. PIK3CA 유전자는 PI3K의 촉매 소단위 p110α를 암호화한다. PI3K는 세포막에서 PIP2를 PIP3로 전환하는데, PIP3는 AKT 같은 단백질을 모집해 활성화시키며, 세포 성장, 분열, 스트레스 생존, 억제 신호 무시에 기여한다.
PIK3CA에 변이가 생기면(특히 엑손 9, 20의 hotspot), 경로는 항상 “켜진” 상태가 된다. 그 결과 세포는 PIP3를 지속적으로 생성해 AKT와 mTOR를 과잉 활성화한다. 이는 세포주기 점검 지점을 무력화한다: AKT는 p21, p27 억제 단백질을 차단하고, 그 결과 사이클린-CDK 복합체가 Rb를 인산화하여 E2F를 방출하고 세포를 G1에서 S기로 밀어 넣는다. 즉, 세포는 멈추지 않고 계속 분열한다.
전체 대장암의 약 10–20%가 이러한 PI3K 변이를 보유한다. 이는 질병 생물학을 변화시키는 분자적 지문이다.
임상시험: ALASCCA (NCT02647099)
Anna Martling 등이 주도한 ALASCCA 시험은 스웨덴, 노르웨이, 덴마크, 핀란드에서 1,000명 이상의 환자를 등록했다. 모두 국소 II–III기 대장암 환자였으며, 근치적 수술과 필요 시 화학요법을 받았다. 모든 종양은 PIK3CA, PIK3R1, PTEN 등 PI3K 경로 체세포 변이에 대해 유전자 검사를 시행했다.
환자들은 하루 160mg 아스피린 또는 위약을 3년간 복용하도록 무작위 배정되었다. 1차 평가변수는 **재발까지의 시간(Time to Recurrence, TTR)**으로, 국소 재발, 원격 전이, 동일 암으로 인한 사망을 포함했다. 2차 평가변수는 무병생존, 전체생존, 이상반응이었다.
시험은 철저히 설계되었다. Lynch 증후군, FAP, 염증성 장질환, 원격 전이, 출혈질환, 항응고제 사용, 조절 불가 고혈압, 중증 간·신부전 등은 제외되었다. 목표는 유전적으로 정의되고 안정적인 환자 집단에서 아스피린의 효과를 분리하는 것이었다.
결과: 재발 위험 절반으로 감소
PIK3CA hotspot 변이 환자: 3년 재발률 7.7% (아스피린) vs 14.1% (위약), HR 0.49.
기타 PI3K 변이 환자: 7.7% vs 16.8%, HR 0.42.
무병생존율은 78–81%에서 거의 89%로 향상.
이는 아스피린이 선택된 유전형 환자에서 재발을 줄인다는 최초의 무작위 확인이었다.
그러나 안전성은 간단치 않았다. 중대한 이상반응은 아스피린군에서 16.8%, 위약군에서 11.6%로 더 높았다. 대부분 출혈이었다. 아스피린은 저렴하고 효과적이지만, 위험에서 자유롭지 않다.
기전: 왜 아스피린이 효과적인가?
연구는 두 가지 상호 연결된 효과를 지목한다:
COX–프로스타글란딘 축: 아스피린은 COX-1/2를 억제해 PGE2 생성을 줄인다. PGE2는 PI3K/AKT 신호를 강화하는데, 이를 줄이면 PIK3CA 변이 종양의 피드백 고리를 약화시킨다.
AKT/mTOR 직접 조절: 전임상 데이터는 아스피린이 PI3K 변이 세포에서 AKT, mTOR 인산화를 줄여 세포주기 억제 기능을 부분적으로 회복시킴을 시사한다.
이로써 과활성화된 PIP3 신호가 둔화되고, 세포가 G1/S 점검 지점을 넘기 어려워진다.
더 넓은 근거: ALASCCA 너머
Nurses’ Health Study, HPFS: 장기 아스피린 사용은 COX-2 고발현 종양에서 CRC 위험을 낮췄다.
심혈관 시험 후속 분석: 5년 이상 복용 시, 근위부 대장암에서 특히 혜택.
CAPP2 (린치 증후군): 고용량(600mg) 아스피린은 약 5년 잠복 후 CRC 발생을 감소.
ASPREE (≥70세): 암 예방 효과 없거나 오히려 유해, 출혈 위험 부각.
결론적으로, 아스피린은 범용 항암제가 아니다. 그 이점은 유전학, 종양 생물학, 연령, 복용 기간, 동반질환에 따라 달라진다.
상징적·경제적 함의
임상: PIK3CA 유전자 검사는 아스피린 사용 여부를 포함해 CRC 관리의 표준이 될 수 있다.
경제: 아스피린은 하루 몇 센트 수준. 글로벌 검증 시, 수십만 달러의 생물학적 제제를 대체할 잠재력이 있다.
정책: 유전적 층화를 기반으로 한 맞춤 아스피린 사용이 새로운 패러다임을 만든다.
상징성: 아스피린은 제네릭 약물의 원형이지만, 이제는 유전체 기반 정밀 치료로 부활했다.
BBIU 결론
ALASCCA 시험은 깊은 교훈을 제시한다: 미래의 종양학은 거대 비용의 신약뿐 아니라, 세기를 넘어 부활한 아스피린 같은 구약의 재해석으로 정의될 것이다.
정밀 의학은 단순히 “새로운 것”이 아니라, 낡은 것을 유전체와 신호전달 생물학의 프리즘으로 다시 읽는 것을 뜻한다.
아스피린은 두 가지 진실을 병합시킨다:
암은 값비싼 첨단 생물학적 제제로 억제할 수 있다.
암은 커피 한 잔 값보다 싼 알약으로도 느려질 수 있다.
이 모순—비용과 정밀성, 과거와 미래의 교차점—이야말로 2025년 종양학의 상징적 최전선이다.
부록: 아스피린의 기원과 위험
아스피린의 역사는 고대까지 거슬러 올라간다. 고대 이집트 파피루스(~기원전 1500년), 히포크라테스(~기원전 400년)는 버드나무(Salix) 껍질이 통증과 열을 완화한다고 기록했다. 쓴맛 나는 달임액은 살리신—살리실산의 전구체—을 함유하고 있었다.
1763년, 영국 성직자 Edward Stone은 버드나무 껍질 가루가 열을 완화한다고 관찰하여 왕립학회에 보고했다. 이는 유럽에서 초기 임상 실험의 사례로 꼽힌다.
19세기는 전승을 화학으로 바꾸었다.
1828년: 요한 부흐너, 살리신 분리.
1838년: 라파엘레 피리아, 살리신을 살리실산으로 전환.
1853년: 샤를 프레데릭 게르하르트, 아세틸살리실산 최초 합성(상용화 실패).
1897년 독일 Bayer 연구소의 Felix Hoffmann은 살리실산을 아세틸화해 **아세틸살리실산(Aspirin)**을 합성했다. 1899년 분말 판매 시작, 1915년 정제화. 이로써 아스피린은 세계에서 가장 소비되는 약물이 되었다.
그러나 이 역사에는 경고가 있다. 아스피린의 무분별한 사용은 수많은 위장관 출혈, 소화성 궤양, 출혈성 뇌졸중을 초래했다.
2025년, 아스피린은 PIK3CA 변이 대장암의 정밀 치료로 다시 무대에 올랐지만, 그 교훈은 명확하다: 정밀함은 곧 절제를 의미한다. 잘못 쓰이면, 치료제가 해가 될 수 있다.
