Aspirina en baja dosis en cáncer colorrectal con alteraciones PI3K: de las pistas observacionales a la prueba aleatorizada
Referencia: Martling A, et al. Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2504650.
Resumen Ejecutivo
La publicación en The New England Journal of Medicine de Martling et al. (2025) ofrece la primera evidencia aleatorizada de que la aspirina en baja dosis (160 mg/día durante tres años) reduce la recurrencia en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) localizado portadores de alteraciones en la vía PI3K. Mientras que los estudios retrospectivos y observacionales habían sugerido desde hace tiempo un beneficio de la aspirina en tumores con mutación PIK3CA, este ensayo escandinavo, doble ciego y controlado con placebo, provee validación prospectiva.
Entre 1.103 pacientes con alteraciones somáticas en PI3K (37% de la cohorte analizada), la aspirina redujo a la mitad el riesgo de recurrencia:
Mutaciones hotspot de PIK3CA en exones 9/20: 7,7% vs 14,1% de recurrencia (HR 0,49).
Otras mutaciones de la vía PI3K (PIK3CA no hotspot, PIK3R1, PTEN): 7,7% vs 16,8% de recurrencia (HR 0,42).
La supervivencia libre de enfermedad a tres años fue consistentemente más alta en los grupos tratados con aspirina, aunque los eventos adversos graves (notablemente hemorragias) ocurrieron con mayor frecuencia (16,8% vs 11,6%).
El ensayo posiciona a la aspirina no como un quimiopreventivo poblacional, sino como una estrategia adyuvante de precisión anclada en la genómica tumoral. Sus implicancias abarcan la práctica clínica, la economía de la reutilización farmacológica y la política sanitaria.
Las Cinco Leyes de Integridad Epistémica
Veracidad de la Información
El ensayo es aleatorizado, doble ciego, con diseño controlado con placebo, publicado en The New England Journal of Medicine, el máximo nivel de evidencia clínica.
Los desenlaces, razones de riesgo y eventos adversos se reportan con transparencia.
Veredicto: Alta Integridad
Referencia de Fuentes
Fuente primaria: Martling et al., NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2504650.
Fuentes secundarias contextuales: análisis observacionales previos que vinculaban mutaciones PIK3CA con beneficio de aspirina.
Veredicto: Alta Integridad
Confiabilidad y Precisión
La estratificación genética es precisa: Grupo A (mutaciones hotspot en exones 9/20 de PIK3CA) vs Grupo B (otras mutaciones en la vía PI3K).
Los intervalos de confianza se reportan junto a las razones de riesgo; se alcanza significación estadística en ambos grupos.
La señal de seguridad (aumento de eventos adversos) está claramente cuantificada.
Veredicto: Alta Integridad
Juicio Contextual
El beneficio aparece como específico por genotipo: la aspirina no es una panacea, pero resulta efectiva en tumores con alteraciones en la vía PI3K.
La generalización externa sigue siendo limitada: población del ensayo de Europa del Norte; duración acotada a 3 años.
La adopción clínica requiere una cuidadosa selección de pacientes, equilibrando reducción de recurrencia contra riesgo de sangrado.
Veredicto: Integridad Moderada
Trazabilidad de Inferencias
Existe una plausibilidad mecanística clara: la vía PI3K interactúa con la señalización COX; la aspirina puede suprimir el crecimiento tumoral a través de modulación inflamatoria y de señalización.
La cadena de inferencia es transparente: mutación → vulnerabilidad de la vía → intervención con aspirina → reducción de recurrencia.
Veredicto: Alta Integridad
Análisis Estructurado BBIU
En septiembre de 2025, un consorcio de investigación escandinavo publicó en The New England Journal of Medicine lo que puede ser uno de los ensayos clínicos más importantes de la década en oncología. El ensayo—conocido como ALASCCA (NCT02647099)—puso a prueba algo que suena engañosamente simple: si una baja dosis diaria de aspirina podía evitar que el cáncer colorrectal regresara en pacientes cuyos tumores portaban mutaciones genéticas específicas.
Durante más de 120 años, la aspirina ha sido la píldora más común del planeta: usada para dolores de cabeza, fiebre y prevención cardiovascular. Pero en cáncer, la historia siempre fue compleja. Los estudios observacionales insinuaban que la aspirina podría reducir el riesgo de cáncer de colon. Los análisis retrospectivos mostraban que los pacientes que tomaban aspirina por enfermedad cardíaca parecían desarrollar menos tumores, y que aquellos que ya tenían cáncer colorrectal a veces vivían más tiempo. Sin embargo, eran asociaciones—correlación, no causalidad. Faltaba la prueba aleatorizada.
La Mutación: PIK3CA y la vía PI3K
En el corazón del ensayo ALASCCA se encuentra la vía PI3K—una cascada de señalización central en la célula. El gen PIK3CA codifica la subunidad catalítica p110α de PI3K, una enzima que genera el mensajero lipídico secundario PIP3 a partir de PIP2 en la membrana celular. PIP3 no es un simple detalle químico: actúa como sitio de acoplamiento para proteínas como AKT, que, una vez activadas, impulsan la célula hacia adelante—haciéndola crecer, dividirse, sobrevivir al estrés e ignorar frenos internos.
Cuando PIK3CA está mutado—con mayor frecuencia en las regiones hotspot de los exones 9 o 20—la vía queda bloqueada en la posición “encendida”. Esto significa que las células generan PIP3 de manera continua, llevando a una activación perpetua de AKT y mTOR. A nivel del ciclo celular, esta hiperactivación desactiva puntos de control naturales: AKT bloquea a los inhibidores p21 y p27, liberando complejos ciclina-CDK para fosforilar Rb, liberar E2F y empujar la célula de G1 a S. En traducción: la célula cancerosa sigue dividiéndose incluso cuando no debería.
Aproximadamente entre el 10 y el 20% de los cánceres colorrectales presentan tales mutaciones en PI3K. Constituyen un subgrupo definido genéticamente—una huella molecular que altera la biología de la enfermedad.
El Ensayo Clínico: ALASCCA (NCT02647099)
El ensayo ALASCCA, liderado por Anna Martling y colegas, inscribió a más de 1.000 pacientes en Suecia, Noruega, Dinamarca y Finlandia. Todos tenían cáncer colorrectal localizado en estadio II–III. Todos se habían sometido a cirugía radical y, cuando estaba indicado, a quimioterapia. Todos tenían sus tumores analizados genéticamente para alteraciones somáticas en la vía PI3K (PIK3CA, PIK3R1, PTEN).
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 160 mg de aspirina diarios o placebo durante tres años. El criterio de valoración primario fue Tiempo hasta la Recurrencia (TTR): recurrencia local, metástasis a distancia o muerte por el mismo cáncer dentro de los tres años. Los criterios secundarios incluyeron supervivencia libre de enfermedad, supervivencia global y eventos adversos.
El ensayo fue diseñado con meticulosidad. Los criterios de elegibilidad excluyeron a pacientes con síndromes hereditarios (Lynch, FAP), enfermedad inflamatoria intestinal, metástasis, trastornos hemorrágicos, terapia anticoagulante concurrente, hipertensión no controlada, enfermedad hepática o renal significativa, o condiciones incompatibles con aspirina. El objetivo era aislar el efecto de la aspirina en una cohorte genéticamente definida y clínicamente estable.
Los Resultados: reducir la recurrencia a la mitad
El resultado fue impactante:
En pacientes con mutaciones hotspot en PIK3CA (exón 9/20), la tasa de recurrencia a tres años fue de 7,7% con aspirina vs 14,1% con placebo (HR 0,49).
En pacientes con otras mutaciones en la vía PI3K (PIK3CA no hotspot, PIK3R1, PTEN), la recurrencia fue de 7,7% vs 16,8% (HR 0,42).
La supervivencia libre de enfermedad mejoró de manera similar, de 78–81% a casi 89%.
Esta fue la primera confirmación aleatorizada de que la aspirina realmente reduce la recurrencia en cáncer colorrectal, pero solo en pacientes genéticamente seleccionados.
La seguridad, sin embargo, no fue trivial. Los eventos adversos graves ocurrieron en 16,8% de los pacientes tratados con aspirina vs 11,6% en placebo—en su mayoría relacionados con sangrado. La aspirina es barata y efectiva, pero no está libre de riesgo.
El Mecanismo: ¿Por qué funciona la aspirina aquí?
La biología precisa sigue en estudio, pero la evidencia converge en dos efectos interconectados:
Eje COX–Prostaglandinas: La aspirina bloquea las ciclooxigenasas (COX-1/COX-2), reduciendo prostaglandina E2 (PGE2). La PGE2 normalmente refuerza la señalización PI3K/AKT. Al reducir PGE2, la aspirina debilita el bucle de retroalimentación que potencia a los tumores con mutación PIK3CA.
Modulación directa de AKT/mTOR: Datos preclínicos sugieren que la aspirina puede reducir la fosforilación de AKT y mTOR en células con mutación PI3K, restaurando parcialmente frenos del ciclo celular.
En conjunto, estas acciones atenúan la señalización hiperactiva de PIP3, dificultando que las células cancerosas crucen el punto de control G1/S. En efecto, la aspirina estrecha la brecha genética explotada por los tumores con mutación PIK3CA.
Evidencia más amplia: más allá de ALASCCA
Los hallazgos de ALASCCA se alinean con décadas de señales epidemiológicas:
Nurses’ Health Study & Health Professionals Follow-up Study: el uso prolongado de aspirina redujo el riesgo de cáncer colorrectal, especialmente en tumores con alta expresión de COX-2.
Seguimientos post-ensayo de estudios vasculares con aspirina: los beneficios emergieron después de ≥5 años, particularmente en cáncer de colon proximal.
Ensayo CAPP2 (síndrome de Lynch): aspirina en dosis alta (600 mg) redujo la incidencia de cáncer tras una latencia de ~5 años.
Ensayo ASPREE (ancianos ≥70 años): la aspirina no mostró beneficio en prevención de cáncer y hasta daño temprano, subrayando el riesgo de sangrado y los límites de la generalización.
En conjunto, estos estudios resaltan un punto crucial: la aspirina no es un fármaco universal contra el cáncer. Su beneficio depende de la genética (PIK3CA), la biología tumoral (COX-2), la edad, la duración del uso y las comorbilidades del paciente.
Resonancia Simbólica y Económica
Las implicancias van mucho más allá de la medicina:
Práctica clínica: la genotipificación de PIK3CA pronto podría convertirse en estándar en el manejo del cáncer colorrectal—no solo para terapias dirigidas, sino para guiar el uso de aspirina.
Economía: la aspirina cuesta centavos por día. Si se valida globalmente, podría rivalizar con biológicos caros en la reducción del riesgo de recurrencia, desafiando las estructuras de costo en oncología.
Política: los sistemas de salud podrían enfrentar presión para integrar la estratificación molecular en la atención estándar, creando un nuevo paradigma en que viejos fármacos son reutilizados con precisión genómica.
Simbolismo: la aspirina, arquetipo de la farmacología genérica, renace como terapia genómica—tendiendo un puente entre el pasado y el futuro de la medicina.
Conclusión BBIU
El ensayo ALASCCA demuestra una lección profunda: el futuro de la oncología no será definido únicamente por moléculas de miles de millones de dólares, sino también por la resurrección genómica de fármacos centenarios. El beneficio de la aspirina en cáncer colorrectal con mutación PIK3CA es científicamente consistente, económicamente disruptivo y simbólicamente poderoso.
Recuerda que medicina de precisión no significa solo “nuevo”. Puede significar reinterpretar lo antiguo a través del prisma de la genómica y de la biología de segundos mensajeros. Al hacerlo, la aspirina obliga al campo a reconciliar dos verdades:
El cáncer puede ser detenido por biológicos futuristas y costosos.
El cáncer también puede ser ralentizado por una tableta que cuesta menos que una taza de café.
Esta paradoja—entre costo y precisión, lo viejo y lo nuevo—define la frontera simbólica de la oncología en 2025.
Anexo: Los orígenes y riesgos de la aspirina
La historia de la aspirina comienza mucho antes de los laboratorios y ensayos aleatorizados. Las civilizaciones antiguas sabían que la corteza del sauce (Salix) podía aliviar el dolor y la fiebre. Papiros egipcios (~1500 a.C.) y textos hipocráticos (~400 a.C.) registran su uso. El sabor amargo de las decocciones de sauce contenía una verdad farmacológica oculta: la presencia de salicina, precursor natural del ácido salicílico.
En 1763, el reverendo Edward Stone, un clérigo inglés, presentó formalmente a la Royal Society sus observaciones de que la corteza de sauce en polvo aliviaba fiebres. Su método fue empírico pero sistemático, y representa uno de los primeros ejemplos de experimentación clínica en Europa.
El siglo XIX transformó el folclore en química.
1828: Johann Buchner en Múnich aisló la salicina.
1838: Raffaele Piria en Pisa convirtió la salicina en ácido salicílico.
1853: Charles Frédéric Gerhardt sintetizó ácido acetilsalicílico, aunque nunca lo comercializó.
El paso decisivo llegó en 1897 en los laboratorios de Bayer en Alemania, cuando el químico Felix Hoffmann acetiló ácido salicílico para crear un derivado más tolerable: ácido acetilsalicílico, registrado como Aspirina (A de acetilo, spir de Spiraea, una planta rica en salicina). Para 1899, la aspirina se comercializaba en forma de polvo; para 1915, en tabletas. Desde entonces, se convirtió en el medicamento más consumido en el mundo, usado para dolores de cabeza, fiebre, reumatismo y más tarde, prevención cardiovascular.
Esta historia es simbólica: de corteza de sauce recolectada por un reverendo en la campiña inglesa a una transformación química que moldeó la farmacología moderna, la aspirina encarna la continuidad entre sabiduría empírica, ciencia experimental e industria farmacéutica.
Pero la historia también lleva una advertencia. El uso indiscriminado de aspirina—tan fácilmente accesible y ampliamente consumida—ha producido incontables casos de hemorragia gastrointestinal, úlceras pépticas y accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. Lo que alguna vez fue un remedio universal en los hogares hoy se reconoce como un fármaco poderoso cuyos beneficios siempre deben sopesarse contra riesgos significativos.
En 2025, la aspirina reingresa a la oncología como terapia de precisión para cáncer colorrectal con mutación PIK3CA, pero su historia nos recuerda que precisión significa también moderación: no todo paciente debe tomarla, y en el contexto equivocado, lo que antes curaba también puede dañar.
