Encelto™ y Telangiectasia Macular Tipo 2: Promesa Estructural Sin Prueba Funcional

Fecha: Agosto 2025
Autor: BBIU – BioPharma Business Intelligence Unit

1. Introducción

En marzo de 2025, la FDA de los Estados Unidos aprobó Encelto™ (revakinagene taroretcel-lwey), un implante encapsulado basado en células diseñado para liberar de manera continua factor neurotrófico ciliar (CNTF). Esto representa la primera terapia aprobada para la telangiectasia macular tipo 2 (MacTel2), una enfermedad retiniana degenerativa bilateral rara que afecta la mácula, conduciendo a pérdida progresiva de la visión central, metamorfopsia y dificultad en la lectura. Hasta Encelto, ninguna intervención había sido aprobada para ralentizar la progresión de la enfermedad.

2. ¿Qué es la Telangiectasia Macular Tipo 2?

MacTel2 es un trastorno neurodegenerativo raro y de progresión lenta de la retina central. Su rasgo distintivo es la disfunción de la glía de Müller y de los fotorreceptores, con telangiectasia vascular asociada. La enfermedad típicamente se manifiesta en la edad media de la vida, con dificultades para la lectura, escotomas paracentrales y metamorfopsia. La tomografía de coherencia óptica (OCT), la autofluorescencia de fondo y la angiografía por OCT son estándares diagnósticos. De manera importante, la marca estructural es la pérdida progresiva de la zona elipsoide (EZ) — la banda de la OCT que corresponde a los segmentos internos de los conos y bastones, donde se agrupan las mitocondrias.

3. El Implante Encelto y la Biología del CNTF

Encelto está construido sobre la Encapsulated Cell Technology (ECT):

• Cada cápsula contiene 200.000–440.000 células epiteliales pigmentarias de retina (RPE) modificadas genéticamente (línea NTC-201-6A).

• Estas células secretan CNTF recombinante humano, una citoquina neurotrófica conocida por promover la supervivencia de fotorreceptores.

• Las células están encerradas en una cápsula polimérica semipermeable (membrana de polietersulfona, armazón de PET, extremos de silicona/titanio) que permite la difusión de nutrientes y CNTF pero impide el reconocimiento inmune.

Farmacocinética:

• Los niveles de CNTF en suero humano son indetectables → acción local exclusivamente paracrina.

• En modelos animales, la concentración vítrea de CNTF a las 12 semanas alcanzó ~2,0 ng/mL, acuoso ~0,3 ng/mL.

• Explantes de largo plazo (14,5 años post-implante) aún producían CNTF en niveles de implantación, lo que sugiere una durabilidad extrema.

• ~3% de los pacientes desarrollaron anticuerpos anti-CNTF; no se observaron secuelas clínicas.

4. Los Ensayos Clínicos – Criterio Primario como Sustituto

Fase 3 Protocolo A (NCT03316300, n=120) y Protocolo B (NCT03319849, n=119) evaluaron Encelto vs cirugía sham:

• Criterio primario: tasa de pérdida del área de EZ a 24 meses.

• Criterios secundarios: agudeza visual mejor corregida (BCVA, ETDRS), microperimetría (MAIA), velocidad de lectura monocular (IReST).

Resultados:

• Preservación de EZ: ambos ensayos demostraron una ralentización estadísticamente significativa de la pérdida de EZ (30–55% de reducción vs sham).

• Resultados funcionales:

  • BCVA: no hubo diferencia estadísticamente significativa entre Encelto y sham; la visión se mantuvo estable en ambos grupos.

  • Microperimetría: un ensayo mostró beneficio, el otro no.

  • Velocidad de lectura: señal positiva en fase 2, no reproducida en fase 3.

En términos simples: la mejora estructural fue clara; la mejora funcional estuvo ausente.

5. Eventos Adversos y Señales Mecanísticas

• Eventos oculares frecuentes (≥2%): hemorragia conjuntival, adaptación retardada a la oscuridad, molestia ocular, miosis, visión borrosa, ojo seco, flotadores vítreos, progresión de catarata.

• Interés mecanístico:

  • Miosis (14–17% vs 0% en sham) y adaptación retardada a la oscuridad (17–24% vs 0–2%) sugieren fuertemente una modulación de tipo parasimpaticomimética a nivel retiniano/ciliar por CNTF.

  • Estos no son efectos típicos colinérgicos clásicos, sino una modulación indirecta de circuitos debida a la actividad neurotrófica del CNTF.

• Riesgos serios (raros): endoftalmitis (infecciosa y estéril), desprendimiento de retina, hemorragia vítrea, extrusión del implante.

• Estudios de extensión de largo plazo (hasta 9 años) confirman una tolerabilidad general, con solo dos explantes requeridos.

6. Consideraciones Económicas y Estratégicas

• Reembolso: CMS aprobó un código J permanente (J3403) efectivo en octubre de 2025, facilitando la facturación.

• Procedimiento: cirugía vitreorretiniana ambulatoria, que requiere centros especializados.

• Costo: precio de lista no divulgado; se espera elevado dada la complejidad de fabricación y la rareza de la indicación.

• Desafío farmacoeconómico:

  • A 2 años, sin superioridad funcional (BCVA, lectura) → difícil justificar el costo en términos clínicos.

  • Los pagadores deberán aceptar EZ como sustituto o exigir confirmación de beneficio funcional en fase 4.

7. Extensión Fase 4 (NCT06971939)

• Diseño: seguridad/eficacia a largo plazo (hasta 5 años) en ~285 participantes, incluyendo cruce desde sham.

• Estado: Aún no reclutando (a agosto de 2025).

• Objetivo: determinar si la preservación de EZ finalmente se traduce en discapacidad visual reducida (pérdida de BCVA ≥15 letras, declive en lectura, NEI-VFQ-25).

8. Perspectiva Crítica

Encelto es histórico:

• Primera terapia aprobada para MacTel2.

• Prueba de concepto de que implantes celulares pueden secretar factores neurotróficos durante más de una década.

Pero:

• Su aprobación descansa en un criterio sustituto (EZ), no en una mejora funcional de la visión.

• BCVA y velocidad de lectura permanecieron sin cambios después de 2 años.

• Para los pacientes, esto significa ningún beneficio visual inmediato; el valor reside en una promesa de preservación funcional diferida — aún no probada.

9. Opinión Estructurada (Análisis BBIU)

• Significado científico: Encelto valida la terapia celular encapsulada de largo plazo como plataforma viable.

• Vacío clínico: la terapia es estructuralmente efectiva pero clínicamente neutral hasta la fecha.

• Compromiso regulatorio: la FDA aceptó EZ como sustituto en ausencia de alternativas, reflejando presión en enfermedades raras neurodegenerativas.

• Riesgo económico: sin prueba funcional, el reembolso extendido puede enfrentar resistencia.

• Potencial estratégico: la plataforma podría expandirse a retinitis pigmentaria, DMAE o incluso degeneraciones del SNC, donde los sustitutos estructurales también pueden preceder la pérdida funcional.

10. Conclusión

Encelto es un hito en oftalmología regenerativa, pero aún no un triunfo para los pacientes. La cápsula protege fotorreceptores en imágenes, pero los pacientes siguen preguntando la única cuestión que importa: “¿Veo mejor?”
Hasta hoy, la respuesta es no. Solo con los resultados de largo plazo de fase 4 sabremos si la preservación estructural se traduce en un verdadero valor funcional. Hasta entonces, Encelto sigue siendo más un hito científico que un avance clínico.