흡입 헤파린: 코로나 바이러스 중증 호흡기 감염에 맞서는 새로운 무기로 떠오르는 오래된 항응고제

Oct 1

참고 문헌

van Haren FMP, Valle SJ, Serpa Neto A, et al. Efficacy of inhaled nebulised unfractionated heparin to prevent intubation or death in hospitalised patients with COVID-19: an international meta-trial. eClinicalMedicine. 2025.
“Doctors tested a common drug on COVID. The results are stunning.” ScienceDaily. 2025년 9월 28일.
Dixon B, et al. Nebulised heparin in acute lung injury: systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med. 2020.
Glas GJ, et al. Nebulised heparin for patients under mechanical ventilation. Ann Intensive Care. 2016.
Li X, et al. Low-molecular-weight heparin treatment in ALI/ARDS: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2018.
NIH COVID-19 Treatment Guidelines. Updated 2025.

증거 요약 (Evidence Summary)

2025년 9월 말, 멜버른에서 주도한 다국적 메타-트라이얼이 eClinicalMedicine에 발표되면서 COVID-19를 둘러싼 치료법에 대한 전환점을 맞이했다. 이 연구는 여섯 개국에서 입원한 500명 이상의 환자를 집계하였으며, 그 결과는 ScienceDaily에서 강조된 바와 같이 충격적이었다: 네불라이저로 흡입한 헤파린을 투여받은 환자들은 표준 치료군 대비 기계적 환기 또는 사망에 이를 위험이 거의 절반 수준으로 감소시켰다. 이는 단순한 통계적 변화가 아니었으며, 임상의, 규제 당국, 정책 결정자들이 COVID-19에 맞서 사용 가능한 치료 법을 재고하도록 강제하는 구조적 신호였다.

이 결과가 중요한 이유는 렘데시비르, 니르마트렐비르/리토나비르 같은 항바이러스제는 바이러스 복제를 억제하지만, 조기 투여가 필요하며 중증 환자에서는 효과가 제한적이다. 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드는 염증을 억제하지만 면역 방어도 약화시켜 2차 감염 위험을 높인다. 토실리주맙 같은 면역조절제는 사이토카인 폭풍에 대한 표적 치료를 제공하지만 비용이 높고 보편적으로 접근할 수 없다. 전신 항응고제는 혈전 합병증을 줄이지만, 특히 취약 환자에서 출혈 위험이라는 대가가 따른다. 산소 공급, 고유량 장치, 비침습적 환기, 기관삽관 등 지원적 치료는 최후의 수단이지만 자원 소모가 크고 전 세계적으로 불평등하게 분배되어 있다.

이 단편적 치료 환경 속에서 흡입 헤파린은 전혀 다른 모습을 보인다. 이미 100년 이상 사용되어온 저렴하고, 비축되어 있으며, 전 세계 임상의에게 익숙한 약물이다. 혁신은 투여 방식에 있다. 네불라이저 흡입은 약물을 병리가 자리한 폐에 직접 전달하면서 전신 노출을 최소화한다. 이 분자 영향의 다면성은 바로 그 힘이다: 미세혈전을 방지하고, 염증을 완화하며, 내피 장벽을 보호하고, SARS-CoV-2 스파이크 단백질과 결합하여 바이러스 미끼 역할을 할 수도 있다. 단일 복제 억제에 집중하는 항바이러스제나, 광범위하게 면역을 억제하는 스테로이드와 달리, 흡입 헤파린은 COVID 병태생리의 여러 언어를 동시에 말한다.

역사적 증거는 이 타당성을 강화한다. Dixon(2020)의 리뷰는 이미 흡입 헤파린이 ARDS에서 산소화를 개선하고 폐손상의 지표를 감소시킨다는 것을 보여주었다. Glas와 동료들은 거의 10년 전, 기계적 환기 환자에서 그 안전성을 입증하였다. Li의 메타분석은 흡입이 아니더라도 LMWH가 급성 폐손상에서 생존을 개선할 수 있음을 시사했다. 주변적이었던 데이터의 조각들이 이제 COVID라는 렌즈 아래서 수렴하고 있다.

더 넓은 서사는 더욱 설득력 있다. 팬데믹이 시작된 지 5년이 지났지만 COVID는 사라지지 않았다. 이제는 완만하고 만성적인 불길처럼 타오르고 있으며, 현재는 오미크론의 후손인 NB.1.8.1 변이가 지배적이다. 백신과 항바이러스제는 여전히 중요하지만, 보건 시스템은 계절적 급증과 변이의 끊임없는 교체 앞에 취약하다. 이 맥락에서, 삽관과 사망을 줄이는 저비용 다경로 치료법은 단순한 통계적 지표 이상의 의미를 가진다. 특히 항체 치료제나 고급 중환자실 기술을 확보할 수 없는 중저소득 국가들에게는 의료 주권의 도구가 된다.

따라서 흡입 헤파린의 이야기는 단순히 효과에 관한 것이 아니다. 그것은 **아키텍처(architecture)**에 관한 것이다: 글로벌 팬데믹 대응이 독점 생물학제제 중심에서 벗어나 지능적인 제네릭 재활용으로 전환될 수 있음을 보여준다. 이번 연구 결과는 결론이 아니라 서문의 시작이다. 3상 연구가 시급하고, 안전성 데이터는 확장되어야 하며, 규제 당국은 적응적 프레임워크를 준비해야 한다. 그러나 상징적 전환은 이미 시작되었다: 가장 파괴적인 치료제는 반드시 새로워야 하는 것이 아니라, 가장 교묘하게 재배치된 것일 수 있다는 점을 상기시키며.

다섯 가지 법칙 구조 (Five Laws Structure)

충격의 법칙 / Hook
흡입 헤파린을 투여받은 환자들은 표준 치료에 비해 기계적 환기나 사망 위험이 절반 수준으로 감소하였다.
이 도입부는 이번 발견을 즉각적인 패러다임 전환으로 틀 짓는다.

맥락의 법칙 / Context
중증 COVID-19 및 호흡기 감염에 대한 현재 치료법은 제한적이다: 항바이러스제는 효능이 엇갈리고, 전신 항응고제는 위험을 수반하며, 중환자실 치료는 자원이 많이 들고 부담이 크다. 많은 저·중소득 국가는 고가의 생물학제제나 장기간의 인공호흡기를 감당할 수 없다. 이런 상황에서, 흡입용으로 재제형화된 저렴하고 보편적으로 사용 가능한 헤파린은 변혁적일 수 있다.

기전의 법칙 / Mechanism
흡입 헤파린은 다중 경로를 통해 작용한다:

항응고 작용: 폐 내 미세혈전 방지.
항염증 작용: 사이토카인 매개 폐 손상 억제.
항바이러스 가능성: 바이러스 단백질과 결합하여 세포 진입 차단.

네불라이저 흡입을 통한 투여는 폐에서 효과를 집중시키면서 전신적 출혈 위험을 최소화한다는 안전상의 이점을 제공한다.

함의의 법칙 / Implications

환자: 생존율을 향상시킬 수 있는 저비용 보조 치료.
공중 보건: 팬데믹과 계절적 유행에서 빠른 배치 가능, 특히 자원이 제한된 환경에서.
산업: 새로운 제형 개발, 지적재산 전략, 글로벌 시장 진입 기회.
규제 당국: 다국적 대규모 임상시험 설계 및 긴급 사용 승인 경로 마련의 긴급성.

위험 요소: 국소 출혈, 최적 용량은 아직 정의되지 않음, 더 강력한 안전성 데이터 필요.

행동의 법칙 / Call to Action
즉각적인 조치에는 다음이 포함된다:

다양한 인구 집단을 대상으로 하는 글로벌 3상 임상시험 자금 지원.
WHO, FDA, EMA 및 각국 보건 당국이 조건부 프레임워크 준비.
제약 및 바이오 기업이 최적화된 흡입 헤파린 제형에 투자하도록 유도.
중환자의학, 호흡기학, 감염병 전문의에게 초기 결과 신속히 확산.

BBIU 의견: 흡입 헤파린과 팬데믹 치료의 재구성

멜버른 주도의 COVID-19 환자 대상 흡입 비분획 헤파린 임상시험은 팬데믹 대응의 아키텍처를 재고하도록 강제한다. 수십 년간 위기 의학은 고비용·고기술 파이프라인에 지배되어 왔다: 단클론 항체, 독점 항바이러스제, 복잡한 중환자실 개입들. 그러나 이번 연구는 보여준다: 단순한 네불라이저로 투여된 100년 된 제네릭 항응고제가 사망과 삽관을 거의 절반 줄일 수 있다는 것을.

그 함의는 구조적이다. 헤파린은 다기능 분자다: 항응고제, 항염증제, 항바이러스 미끼, 내피 보호제. 여러 병리학적 연쇄를 동시에 겨냥함으로써, 각 경로별로 단일 분자를 설계하고 독점적 가격으로 판매하는 현대 약물 개발의 단편화를 우회한다. 흡입 헤파린은 독점 혁신을 추구하는 대신, 영리한 제네릭 재제형화로 글로벌 보건이 재건될 수 있는지를 다시 묻는다.

전략적으로도 준비 태세를 재구성한다. 저렴하고, 전 세계에 비축되어 있으며, 쉽게 흡입 제형으로 전환 가능한 치료제는 맞춤형 생물학제보다 훨씬 빠르게 저자원 환경에서 배치될 수 있다. 이는 빅파마의 팬데믹 모델이 가진 상징적·재정적 지배력을 약화시키고, 비대칭적 의존에 갇힌 보건 시스템에 치료 주권을 회복시킨다.

요약하면, 흡입 헤파린은 단순한 의학적 개입이 아니라 상징적 대응 수단이다: 오래된 지식이 바이러스 병리와 치료 독점을 동시에 겨냥하기 위해 재가동된 것이다.

부록 – 흡입 헤파린과 COVID-19

A. 오늘날의 COVID-19: 변이와 치료제
COVID-19는 사라지지 않았다. 진화했다. 2020년에 보건 시스템을 압도했던 바이러스는 여전히 전 세계적으로 순환하고 있으나, 변형된 형태다. 현재 지배적인 계통은 오미크론의 후손인 NB.1.8.1로, 한국에서는 80% 이상의 사례를 차지하며 다른 지역에서도 증가 중이다.

치료 옵션은 확장되었지만 여전히 단편적이고 불완전하다:

항바이러스제: Paxlovid, 렘데시비르, 몰누피라비르 → 조기 투여 시 복제 억제, 그러나 제한적 효능.
코르티코스테로이드: 덱사메타손 → 염증 폭풍 억제, 그러나 면역 억제로 2차 감염 위험.
면역조절제: 토실리주맙 → 비용이 높고 접근 제한.
전신 항응고제: 중증 COVID의 특징인 혈전 이상 완화, 그러나 출혈 위험.
지원적 치료: 산소 공급에서 삽관까지.

COVID는 바이러스 손상, 면역 불균형, 내피 붕괴, 미세혈전의 복합체다. 흡입 헤파린은 이 다중 병리를 동시에 겨냥할 수 있는 다목적 교량으로 등장한다.

B. 항응고제 그 이상의 헤파린
헤파린은 1916년 발견, 1930년대 임상 표준화. 항트롬빈을 활성화하여 혈액 응고 인자를 비활성화함으로써 혈전 형성 억제.

그러나 그것은 더 많은 기능을 가진다:

항염증, 항바이러스 미끼, 내피 보호, 항섬유화, NETs 중화.
이러한 다중 기능은 COVID 같은 복합 질환에서 드물고 귀중하다.

C. 헤파린의 기원과 면역원성
자연에서는 단백질 코어와 결합한 프로테오글리칸 형태로 비만세포 내 존재 → 잠재적 면역원성.
제약용 헤파린은 단백질이 제거된 순수 다당류 사슬 → 본질적으로 항원성이 낮다.
실질적 위험은 헤파린-유도 혈소판감소증(HIT): PF4 단백질과 결합하여 새로운 면역 복합체 형성 → 항체가 이를 인식 → 혈소판 활성화 → 혈전·혈소판 감소 동반.
흡입 제형은 전신 흡수를 최소화하여 HIT 가능성 낮음.

D. 폐포 도달 가능성: 전달의 문제
분자량이 큰 다당류 헤파린은 일반적으로 막을 잘 통과하지 못하지만, 네불라이저 흡입 시 폐포에 직접 침착 → 국소 작용, 전신 출혈 위험 최소화.
UFH는 폐에 머물러 국소 작용, LMWH는 더 높은 전신 흡수 위험.

E. 임상 증거

ARDS/급성 폐손상: 산소화 개선, 손상 지표 감소.
브라질 연구(2024): UFH 12.5mg 흡입 → 산소화 개선, 삽관 감소.
국제 메타-프로토콜(INHALE-HEP): 500여 명 대상 → 삽관/사망 복합 지표 ~50% 감소.

F. 잠정 프로토콜 제안 – INHALE-HEP-COMP
3-arm, 이중더미, 이중맹검 임상:

Arm A: 흡입 UFH
Arm B: 흡입 LMWH
Arm C: 항바이러스 표준 치료(Remdesivir)

주요 평가변수: 28일 이내 지속적 임상 악화(고유량산소, NIV, IMV 시작 또는 사망).

900명 규모, 중앙 무작위 배정, IgG 층화, DSMB 감시.

G. 왜 중요한가
흡입 헤파린의 이야기는 COVID만이 아니라, 제네릭 다기능 분자가 고가 혁신 신약을 능가할 수 있는 가능성을 보여준다. 이는 의료 주권, 경제적 현실주의, 과학적 겸허의 교훈이다.

잠정 임상시험 제안 – INHALE-HEP-COMP (Narrative)

이번 연구의 목적은 흡입 비분획 헤파린, 흡입 저분자량 헤파린, 그리고 항바이러스제 표준 치료(Remdesivir)를 비교하여, COVID-19 입원 환자에서 흡입 항응고제가 임상 악화를 예방할 수 있는지를 평가하는 것이다.

연구는 2/3상, 다국가, 무작위배정, 이중맹검, 이중더미 방식으로 진행된다. 모든 환자는 동일한 방식으로 키트(흡입제와 정맥제 모두 포함, 활성 또는 위약)를 제공받으며, 연구진과 환자 모두 어떤 치료를 받는지 알 수 없도록 한다. 블라인드를 유지하기 위해 중앙에서 바코드로 포장된 키트를 배포하고, 독립적 사건평가위원회가 결과를 판정한다.

대상 환자군은 18세 이상 65세 이하 성인으로, NB.1.8.1을 포함한 오미크론 계통 SARS-CoV-2 감염이 PCR 혹은 항원검사로 확인된 자다. 입원 당시 삽관은 필요하지 않지만 저·중등도 산소치료가 요구되는 경우에 한한다. 증상 발생 후 7일 이내이거나 입원 후 3일 이내의 환자가 포함되며, 모두 기본 항체 수준(anti-S, anti-RBD IgG)을 중앙 검사실에서 층화하여 무작위 배정 시 균형을 맞춘다. 반면, 이미 삽관이나 ECMO가 필요한 경우, 고위험 기저질환(심부전, 진행성 당뇨, 신부전, 간경변 등), 심한 비만(BMI ≥35), 출혈 고위험, 최근 출혈, 혈소판 저하, INR 상승, 또는 헤파린 유발 혈소판감소증(HIT) 과거력이 있는 환자는 제외한다. 임산부와 수유부 역시 참여할 수 없다.

개입은 세 갈래다. 첫째, Arm A는 비분획 헤파린 12.5mg(약 10–15,000 IU)을 생리식염수에 녹여 네불라이저(1–3 μm 입자 크기)로 4시간마다, 하루 4–5회, 7일간 투여한다. 둘째, Arm B는 저분자량 헤파린(에녹사파린) 6–10mg을 동일한 방식으로 6시간마다 투여하며, 필요시 혈중 anti-Xa 농도에 따라 용량을 조절한다. 셋째, Arm C는 항바이러스 표준 치료인 렘데시비르 정맥 주사 요법으로, 첫날 200mg 이후 100mg을 4일간 이어간다. 모든 군은 흡입제와 정맥제를 동시에 투여받지만, 위약을 통해 맹검이 유지된다. 공통적으로 산소치료, 덱사메타손(적응증이 있을 때), 그리고 예방적 피하 항응고요법이 적용된다.

평가 변수의 중심은 28일 이내의 지속적 임상 악화다. 이는 24시간 이상 고유량 산소, 비침습 환기, 삽관, 혹은 사망이 발생하는 경우로 정의된다. 독립 평가위원회가 사건 발생 여부를 판정한다.

이차 평가 변수에는 28일 사망률, 삽관 없이 생존한 일수, 48–72시간 내 PaO₂/FiO₂ 변화, WHO 임상 단계 점수의 개선 속도, 출혈과 HIT 같은 안전성 사건, 항바이러스 효과(바이러스량 감소 곡선), 그리고 60·90일 시점에서의 후유증(예: 롱 COVID 증상) 등이 포함된다.

표본 규모는 대략 900명, 각 군 약 300명으로 계획된다. 대조군에서 사건 발생률을 25%로 가정할 때, 흡입 비분획 헤파린이 이를 35% 이상 줄인다고 가정하면, 통계적 검정력 90%로 검출 가능하다. 중간 분석은 사건의 50%가 누적되었을 때 독립 데이터안전위원회(DSMB)가 실시하여, 조기 유효성 혹은 무용성을 판정할 수 있다.

안전 관리는 매우 엄격하다. 모든 환자는 매일 혈소판 수치를 측정하며, LMWH 군은 항-Xa 수치까지 반드시 모니터링한다. 다른 군에서는 위장(blinded) 목적으로 유사한 샘플링을 진행한다. 특정 기준(예: 5% 이상 환자에서 항-Xa >0.30 IU/mL 지속, 주요 출혈 상대위험 2배 이상)이 충족되면 즉시 연구를 중단하거나 수정한다.

이 연구 설계의 핵심적 혁신은 “이중더미(double-dummy)”와 “중앙 포장 키트” 체계를 결합했다는 점이다. 모든 환자는 정맥제와 흡입제를 동시에 받으므로, 투여 경로의 차이로 인해 맹검이 깨지지 않는다. 병원 약국에서의 조제 개입도 차단되어, 오류 가능성이 최소화된다.

근거와 기대 효과는 명확하다. 비분획 헤파린은 국소 폐 작용이 뛰어나면서 전신 노출은 제한적이다. 저분자량 헤파린은 더 높은 생체이용률을 지니지만 anti-Xa 모니터링으로 안전성을 확보할 수 있다. 렘데시비르는 여전히 의미 있는 비교 기준으로서 포함된다. 환자의 항체 수준을 기준으로 층화하면 변이와 면역력 차이에 따른 노이즈가 줄어들고, 순수한 치료 효과를 더 명확히 평가할 수 있다.

궁극적으로, 이 임상시험은 COVID-19 치료 패러다임에서 단순하고 저비용이며 다경로적 치료가 기존의 고비용 단일경로 약물들을 넘어설 수 있는지를 시험하는 중요한 전환점이 될 것이다.

YoonHwa An