Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-Resistant NSCLC: A Two-Layer Integrity Analysis
참고문헌: NEJM (doi:10.1056/NEJMoa2512071), ClinicalTrials.gov (NCT04152499, NCT05870319)
Part I – NEJM 기사 (NEJMoa2512071)
요약 (Executive Summary)
New England Journal of Medicine은 최근 EGFR 변이, EGFR-TKI 저항성 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 Sacituzumab Tirumotecan (SKB264, TROP2-ADC) 연구를 발표하였다.
보고된 결과는 치료 기회가 제한된 이 환자군에서 의미 있는 반응률과 생존 결과를 보여주었다. 임상적으로 본 논문은 SKB264를 제한적 대안만이 존재하는 환경에서 새로운 치료 옵션으로 자리매김시켰다.
그러나 임상 설계에는 구조적 약점이 존재한다:
등록 시 TROP2 발현 확인이 요구되지 않았다.
조직은 수집되었으나 바이오마커 평가는 후향적으로 수행되었다.
저자들은 이를 논의에서 간단히 언급하며, 방법론적 결함이 아니라 제한점으로만 다루었다.
다섯 가지 인식론적 무결성 법칙 (Five Laws of Epistemic Integrity)
진실성(Truthfulness) — 보통: 시험 등록부와 논문 모두 전향적 바이오마커 선택이 없음을 확인.
참조성(Reference) — 보통: 출처는 인용되었지만 제한점은 축소되었다.
신뢰성(Reliability) — 낮음: 전향적 계층화 부재로 효능 신호 희석.
판단(Judgment) — 낮음: NEJM은 설계 엄격성보다 영향력(새로운 옵션)을 우선시함.
추론 추적 가능성(Inference Traceability) — 낮음: TROP2와 무관하게 효능을 주장하는 결론은 인과적으로 추적 불가.
BBIU 의견
이 출판물은 SKB264를 상징적으로는 검증했지만, 과학적 견고성은 의문스럽다. 바이오마커 기반 선택 부재는 해석 가능성을 약화시킨다. NEJM의 편집 결정은 종종 방법론적 엄격성보다 참신성과 미충족 수요를 우선시하는 고임팩트 종양학 저널의 정치경제학을 반영한다.
Part II – 1/2상 근거 (NCT04152499)와 우리의 논의
초기 단계 시험 결과
NCT04152499 (KL264-01, MK-2870-001):
공식적으로 1/2상, FIH(First-in-Human), 2020년 시작.
계획 등록: 1,410명, FIH로서는 비정상적으로 큰 규모.
설계: 비무작위, 다기관, 다수의 확장 코호트, 100개 이상의 센터(미국, 유럽, 아시아).
적응증: 다수의 상피암 (유방암, 난소암, NSCLC, 위선암, 소세포폐암, 요로상피암 등).
TROP2 확인은 등록 시 요구되지 않았으며, 조직은 후향적 분석을 위해서만 수집.
발표된 결과 (PubMed/ASCO 2023–24):
NSCLC 전체에서 ORR 약 40%, EGFR 변이 하위군에서 더 높음(약 55%).
중간 PFS 약 6–11개월 (코호트별 차이).
안전성: 혈액학적 독성, 드물게 간질성 폐질환.
2상 확장 (SKB264-II-08):
EGFR 변이 NSCLC (n≈64).
ORR 약 34%, 중간 PFS 약 9.3개월.
역시 전향적 TROP2 계층화 없음.
논의 요점
비정상적 규모: FIH에서 1,410명은 이례적, 사실상 엄브렐라 플랫폼 시험.
글로벌 초기 vs 중국 단독 후기: 초기 단계는 국제적이고 대규모였으나, 3상(NCT05870319)은 중국 한정(~356–480명).
바이오마커 역설:
ADC 기전은 TROP2에 의존.
NSCLC에서 이미 표준적으로 생검 및 분자 프로파일링 수행.
그럼에도 스폰서는 TROP2 확인을 요구하지 않음.
전략적 논리:
동반진단 승인 지연 회피.
“all-comers”에서 효능 주장으로 시장 최대화.
TROP2-low 종양에서도 bystander effect를 근거로 정당화 시도.
위험:
데이터 신뢰도 낮음, 효능 신호 희석, FDA/EMA 신뢰도 제한.
윤리적 우려: 표적 없는 환자에게 ADC 독성 노출.
BBIU 의견
1/2상 프로그램은 크고 다기관임에도 과학적으로 약하다. 정밀성보다 속도와 범위를 우선시했다. 이후 중국 단독 3상으로 제한된 것은 글로벌 조화가 아닌 NMPA 승인 지름길을 겨냥한 것이다.
이는 무결성 격차를 만든다: 전 세계적으로 개발되고 시험되었으나, 결정적 검증은 중국에서만 이뤄졌고 전향적 바이오마커 계층화도 없었다.
SKB264 개발에 대한 BBIU 비판적 관찰
윤리적 무결성 훼손
약물의 분자 표적임에도 전향적 TROP2 확인 없음.
TROP2 발현이 없는 환자도 합리적 이득 가능성 없이 독성에 노출.
이는 위험–편익 균형 원칙(헬싱키 선언, CIOMS)을 위반.
의사들은 전 세계적 진단 표준(생검 기반 확인)을 무시한 채 환자를 치료.
방법론적 약점
1/2상 플랫폼(NCT04152499) 계획 등록 1,400명 이상, 100+ 센터, 그러나 출판물에는 <10% 보고.
확장 코호트 단편화, 긍정적 하위군만 강조 (선택적 보고).
후향적 바이오마커 분석은 인과 추론을 불가능하게 하고 통계적 타당성 훼손.
결함 있는 등록 기준
모든 상피암(all-comers) 허용, TROP2 발현과 무관.
효능 신호 희석, 윤리적 위험 발생.
ADC 시험에서 바이오마커 기반 계층화 부재는 근본적 설계 결함.
데이터 조작 위험
등록 규모와 출판 보고 환자 수 사이의 큰 격차 → 통계적 선택 가능성.
긍정적 데이터는 NEJM/Nat Med에 신속 발표, 부정적 데이터는 미발표 또는 지연.
데이터 접근을 스폰서 직원/지분 보유자가 통제 → 이해상충 우려.
불규칙한 센터 선정 및 투명성 격차
1/2상: 국제 다기관(미국, 유럽, 아시아) → 정당성 강화.
3상(NCT05870319): 중국 단독 (~356–480명).
초기 탐색은 글로벌, 확증은 단일 국가 → 낮은 규제 투명성.
외적 타당성 제한, FDA/EMA 승인 신뢰성 의문.
BBIU 판결 (Verdict)
SKB264 임상 프로그램은 윤리, 방법론, 등록 설계, 데이터 무결성, 센터 투명성 전반에 걸쳐 체계적 약점을 보인다.
윤리적 안전장치가 타협되었다.
방법론적 엄격성이 속도와 시장 포지셔닝을 위해 희생되었다.
글로벌 초기 단계 vs 중국 단독 후기라는 비대칭은 조작 및 내러티브 통제 여지를 남긴다.
무결성 평가: 낮음 (Low) — 이 프로그램은 활동 신호를 제공하지만 글로벌 승인을 위한 신뢰할 만한 증거나 윤리적으로 견고한 근거로 간주될 수 없다.
참고문헌 (References)
NEJM 기사: Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI–Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. NEJM 2025; doi:10.1056/NEJMoa2512071.
1/2상 등록부: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04152499. Phase I-II, First-in-Human Study of SKB264 (KL264-01/MK-2870-001). 등록: 1,410명. 시작: 2020년 2월.
3상 등록부: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05870319. Phase III Study of SKB264 for EGFR Mutant NSCLC after EGFR-TKI Resistance. 등록: ~356–480명. 시작: 2023년 6월.
1/2상 발표 (NSCLC): Zhao S. et al. Nat Med 2025; doi:10.1038/s41591-025-03638-2. PMID: 40210967.
1/2상 발표 (유방암 및 고형종양): Ouyang Q. et al. J Hematol Oncol 2025. PDF: 13045_2025_Article_1705.pdf.
스폰서 공개: Zhao et al. 2025, Nat Med: 스폰서(Kelun-Biotech) 직원/지분 보유자.
부록 1 — BBIU ADC 임상시험 규제 실사 체크리스트
동반진단(Companion Diagnostic) 검증
요구사항: 등록 전에 표적 발현(TROP2)의 전향적 확인.
근거: 분자 표적이 없는 환자가 독성에 노출되지 않도록 보장하며, 글로벌 표준(HER2, CLDN18.2)에 부합.
조치: 시험 센터 전반에서 조화된 동반진단 검사(IHC 또는 대체법)를 개발 및 검증.
바이오마커 기반 임상시험 설계
요구사항: 표적 발현에 따른 계층화 (TROP2-high vs TROP2-low/negative).
근거: 표적 발현과 약물 효능 간 인과 관계 추론을 가능케 함.
조치: 1차 평가변수 분석은 바이오마커 하위군별로 사전 지정되어야 함.
투명한 등록 보고
요구사항: 선택적 코호트가 아닌 전체 등록 환자군을 공개.
근거: 선택적 보고 및 데이터 조작 방지, 효능/안전성 평가를 위한 신뢰 가능한 분모 제공.
조치: 등록부 업데이트는 발표된 데이터와 일치해야 하며, 환자 배정표(patient disposition table)를 전체 제공해야 함.
다국가 3상 시험
요구사항: 3상 시험은 단일 국가를 넘어 다양한 인구를 포함해야 함.
근거: 외적 타당성과 FDA/EMA 신뢰도를 강화, 특정 관할권의 규제 관대성에 의존하는 것을 방지.
조치: 최소 세 지역(아시아, 미국, 유럽)에서 환자 등록 수행.
이해상충 관리
요구사항: 연구자–스폰서 관계 공개 및 데이터 분석을 스폰서 고용 통계학자로부터 분리.
근거: 결과 무결성 보호, 해석 편향 감소.
조치: 데이터 모니터링을 담당하는 독립적 위원회(IDMC)가 시험 운영을 감사할 권한 보유.
윤리적 감독
요구사항: 위험–편익 원칙에 엄격히 부합해야 하며, 약물 기전이 표적 의존적이라면 표적 확인 없이 등록 불가.
근거: 환자 권리를 보호하고 헬싱키 선언에 부합.
조치: 윤리위원회(IRB/EC)는 전향적 표적 확인이 없는 프로토콜을 거부해야 함.
부록 2 — SKB264 임상시험에서의 윤리적 위반 및 환자 권리 침해
알권리(정보에 입각한 동의) 침해
문제: 환자들은 등록 시 TROP2 확인이 이루어지지 않았다는 사실을 통보받지 못함.
영향: 일부 참가자는 현실적 이득 가능성 없이 시험약을 투여받았을 수 있음.
위반: 예상 결과에 대한 완전한 공개 및 정직한 의사소통이라는 윤리적 요구를 훼손.
표준치료 권리 침해
문제: NSCLC 및 상피암에서 생검 및 분자 프로파일링은 전 세계적으로 표준 치료 절차임.
영향: 기존 진단 워크플로에 포함될 수 있는 바이오마커 검사가 제외된 채 환자가 치료를 받음.
위반: 비시험 환경에서 통상 적용되는 진단 엄격성을 참가자에게 제공하지 않음.
불필요한 위해로부터의 보호 권리 침해
문제: TROP2-음성 환자들이 자신도 모르게 포함되어 혈액학적 독성 및 간질성 폐질환 위험에 노출됨.
영향: 대응되는 이득 없이 위험에 노출되는 것은 위험–편익 원칙에 의해 금지됨.
위반: 헬싱키 선언 및 CIOMS 지침에 모순.
과학적 무결성에 대한 권리 침해
문제: 등록 규모는 보고된 환자 수를 크게 초과했으며, 코호트는 선택적으로 보고됨.
영향: 환자 데이터는 투명하지 않고 전략적으로 사용되어, 과학적 기여의 가치가 저하됨.
위반: 자신의 참여가 검증 가능한 과학 발전에 기여한다고 믿는 환자의 신뢰를 배반.
관할권 간 평등한 대우 권리 침해
문제: 초기 단계 등록은 다국적이었으나, 결정적 3상 시험은 중국에만 제한.
영향: 중국 외 환자들은 약물 개발에 기여했지만 자국에서 규제 승인을 통해 혜택을 누리지 못할 수 있음.
위반: 참가자의 기여가 평가되고 활용되는 방식에서 불평등을 야기.
