Sacituzumab Tirumotecan en NSCLC Resistente a EGFR: Un Análisis de Integridad en Dos Capas
Referencias: NEJM (doi:10.1056/NEJMoa2512071), ClinicalTrials.gov (NCT04152499, NCT05870319)
Parte I – El Artículo del NEJM (NEJMoa2512071)
Resumen Ejecutivo
The New England Journal of Medicine publicó recientemente el estudio de sacituzumab tirumotecan (SKB264, TROP2-ADC) en pacientes con NSCLC avanzado mutado en EGFR y resistente a EGFR-TKI.
Los resultados reportados muestran tasas de respuesta y de supervivencia significativas en esta población fuertemente pretratada. Clínicamente, el artículo posiciona a SKB264 como una nueva opción terapéutica en un escenario con alternativas limitadas.
Sin embargo, el diseño del ensayo presenta una debilidad estructural:
No se requirió la expresión de TROP2 para la inclusión.
El tejido fue recolectado, pero la evaluación del biomarcador se realiza retrospectivamente.
Los autores reconocen brevemente esto en la discusión, enmarcándolo como una limitación en lugar de como una falla metodológica.
Cinco Leyes de Integridad Epistémica
Veracidad — Moderada: El registro del ensayo y el artículo confirman la ausencia de selección prospectiva por biomarcador.
Referencia — Moderada: Se citan las fuentes, pero la limitación es minimizada.
Fiabilidad — Baja: Sin estratificación prospectiva, las señales de eficacia están diluidas.
Juicio — Bajo: NEJM priorizó el impacto (nueva opción en resistencia a EGFR-TKI) por encima del rigor de diseño.
Trazabilidad de Inferencia — Baja: Las conclusiones sobre eficacia independientemente de TROP2 no pueden ser trazadas causalmente.
Opinión BBIU
La publicación valida simbólicamente a SKB264, pero su solidez científica es cuestionable. La ausencia de selección impulsada por biomarcador socava la interpretabilidad. La elección editorial de NEJM refleja la economía política de las revistas oncológicas de alto impacto, donde la novedad y la necesidad insatisfecha con frecuencia prevalecen sobre la disciplina metodológica estricta.
Parte II – Evidencia de Fase I/II (NCT04152499) y Nuestra Discusión
Hallazgos de Ensayos Tempranos
NCT04152499 (KL264-01, MK-2870-001):
Oficialmente fase I/II, primer en humanos, iniciado en 2020.
Inscripción planificada: 1.410 pacientes, inusualmente grande para FIH.
Diseño: no aleatorizado, multicéntrico, múltiples cohortes de expansión en más de 100 centros (EE.UU., Europa, Asia).
Indicaciones: múltiples cánceres epiteliales (mama, ovario, NSCLC, gástrico, SCLC, urotelial, etc.).
No se requirió confirmación de TROP2 para la inclusión; el tejido solo solicitado para análisis retrospectivo.
Resultados (publicados en PubMed/ASCO 2023–24):
ORR ~40% en NSCLC, más alto (~55%) en el subgrupo con mutación de EGFR.
PFS mediana ~6–11 meses según la cohorte.
Seguridad: toxicidad hematológica, ocasional enfermedad pulmonar intersticial.
Expansión Fase II (SKB264-II-08):
NSCLC mutado en EGFR (n≈64).
ORR ~34%, mediana de PFS ~9,3 meses.
Nuevamente, sin estratificación prospectiva por TROP2.
Aspectos destacados de la discusión
Escala inusual: 1.410 pacientes para un fase I/II es atípico; esencialmente un ensayo tipo plataforma paraguas.
Paradoja de fases: fase temprana global y grande, mientras que la fase III (NCT05870319) está restringida a China con solo ~356–480 pacientes.
Paradoja del biomarcador:
El mecanismo del ADC depende de TROP2.
La práctica estándar en NSCLC ya incluye biopsia y perfil molecular.
Sin embargo, el patrocinador eligió no requerir confirmación de TROP2 para la inclusión.
Lógica estratégica:
Evitar retrasos en la validación del diagnóstico acompañante.
Maximizar mercado reclamando eficacia en “all-comers”.
Posible dependencia del efecto espectador para justificar actividad incluso en tumores con baja expresión de TROP2.
Riesgo:
Datos menos fiables, señal de eficacia diluida, credibilidad limitada con FDA/EMA.
Preocupación ética: exponer pacientes sin el blanco al ADC tóxico.
Opinión BBIU
El programa fase I/II es científicamente débil a pesar de ser grande y multicéntrico. Su diseño prioriza la velocidad y amplitud sobre la precisión. La restricción posterior a fase III solo en China indica un atajo regulatorio dirigido a aprobación por NMPA, no a la armonización global. Esto crea una brecha de integridad: un fármaco desarrollado globalmente, probado ampliamente, pero validado de forma pivotal solo en China sin estratificación por biomarcador.
Observaciones Críticas BBIU sobre el Desarrollo Clínico de SKB264
Brecha de Integridad Ética
Sin confirmación prospectiva de TROP2, a pesar de ser el blanco molecular del fármaco.
Pacientes posiblemente sin expresión de TROP2 fueron expuestos a toxicidad experimental sin probabilidad razonable de beneficio.
Esto viola el principio de balance riesgo–beneficio (Declaración de Helsinki, CIOMS).
Médicos participaron en ensayos donde se ignoraron estándares diagnósticos básicos (confirmación por biopsia antes de terapia sistémica).
Debilidad Metodológica
Plataforma fase I/II (NCT04152499) inflada a >1.400 sujetos planificados en >100 centros, pero las publicaciones reportan <10% de participantes.
Cohortes de expansión fragmentadas, permitiendo que solo subconjuntos positivos sean destacados (reporte selectivo).
El análisis retrospectivo de biomarcadores impide inferencia causal y socava la validez estadística.
Criterios de Inclusión Defectuosos
Inclusión permitió all-comers con cánceres epiteliales (mama, ovario, NSCLC, gástrico, SCLC, urotelial), independientemente de la expresión de TROP2.
Este diseño diluye señales de eficacia y crea riesgo ético.
La ausencia de estratificación impulsada por biomarcador en un ensayo de ADC es una falla de diseño fundamental.
Riesgo de Manipulación de Datos
Gran brecha entre la inscripción declarada y los participantes reportados en publicaciones deja espacio para manipulación estadística.
Cronograma selectivo de publicación (cohortes positivas aceleradas hacia NEJM/Nat Med; datos negativos no publicados o demorados) distorsiona la narrativa científica.
Control de acceso a datos por empleados/accionistas del patrocinador aumenta preocupaciones de conflicto de interés.
Selección Irregular de Sitios y Brecha de Transparencia
Fase I/II: multicéntrica y global (EE.UU., Europa, Asia), supuestamente para aumentar legitimidad.
Fase III pivotal (NCT05870319): restringida solo a China, con ~356–480 pacientes.
Esto crea una paradoja: datos exploratorios tempranos fueron internacionales, pero la evidencia confirmatoria pivotal se genera en una sola jurisdicción con menor transparencia regulatoria.
Limita la validez externa y genera dudas sobre aceptación por FDA/EMA.
Veredicto BBIU
El programa clínico SKB264 exhibe debilidades sistémicas en ética, metodología, criterios de inclusión, integridad de datos y transparencia de sitios.
Las salvaguardas éticas fueron comprometidas.
El rigor metodológico fue sacrificado en favor de la velocidad y el posicionamiento de mercado.
Las prácticas de reporte de datos y la asimetría de los ensayos (fase temprana global vs pivotal solo en China) abren espacio para manipulación y control narrativo.
Evaluación de Integridad: Baja — El programa ofrece señales de actividad pero no puede ser considerado evidencia fiable ni éticamente robusta para aprobación global.
Referencias
Artículo NEJM
Sacituzumab Tirumotecan en NSCLC avanzado mutado en EGFR resistente a EGFR-TKI.
NEJM 2025; doi:10.1056/NEJMoa2512071.
Registro de Ensayo Fase I/II
ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04152499
Título: Estudio Fase I-II, primer en humanos de SKB264 (KL264-01/MK-2870-001) en tumores sólidos avanzados irresecables o metastásicos.
Inscripción: 1.410 (planificado). Fecha de inicio: febrero 2020.
Registro de Ensayo Fase III
ClinicalTrials.gov Identificador: NCT05870319
Título: Un estudio Fase III de SKB264 para NSCLC mutado en EGFR después de resistencia a EGFR-TKI.
Inscripción: ~356–480 (planificado). Fecha de inicio: junio 2023.
Publicación de Datos de Fase I/II (NSCLC)
Zhao S., Cheng Y., Wang Q., Li X., Liao J., Rodon J., Meng X., Luo Y., Chen Z., Wang W., Yi T., Li Y., Yin Y., Xu H., Yu G., Mi Y., Fan Y., Wainberg Z., Wang X., Su C., Yu Q., Lai S., Sun L., Zhuang W., Wang X., Yang J., Li Y., Ge J., Li J., Zhang L., Fang W.
Sacituzumab tirumotecan en cáncer de pulmón no microcítico avanzado con o sin mutaciones en EGFR: ensayos fase 1/2 y fase 2.
Nat Med 2025; doi:10.1038/s41591-025-03638-2. PMID: 40210967.
Publicación de Datos de Fase I/II (Cáncer de mama y tumores sólidos)
Ouyang Q., et al.
Primer estudio en humanos de SKB264 (sacituzumab tirumotecan) en cáncer de mama y tumores sólidos.
J Hematol Oncol 2025.
PDF: 13045_2025_Article_1705.pdf (documento cargado).
Divulgación del Patrocinador
Declaraciones de conflicto de interés dentro del artículo de Nat Med (Zhao et al. 2025): empleados/accionistas de Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd.
Anexo 1 — Lista de Verificación BBIU de Diligencia Regulatoria para Ensayos con ADC
Validación de Diagnóstico Acompañante
Requisito: Confirmación prospectiva de la expresión del blanco (TROP2) antes de la inclusión.
Razonamiento: Asegura que los pacientes no estén expuestos a toxicidad sin el blanco molecular; se alinea con estándares globales (HER2, CLDN18.2).
Acción: Desarrollar y validar un ensayo de diagnóstico acompañante (IHC u otro), armonizado en los sitios del ensayo.
Diseño de Ensayo Impulsado por Biomarcador
Requisito: Estratificación por expresión del blanco (TROP2-alto vs TROP2-bajo/negativo).
Razonamiento: Permite inferencia causal entre expresión del blanco y eficacia del fármaco.
Acción: El análisis del criterio principal debe estar preespecificado por subgrupo de biomarcador.
Reporte Transparente de Inscripción
Requisito: Publicación de toda la población inscrita, no solo de cohortes selectivas.
Razonamiento: Previene reporte selectivo y manipulación de datos; asegura denominador confiable para tasas de eficacia/seguridad.
Acción: Las actualizaciones del registro deben coincidir con los datos publicados, con tablas completas de disposición de pacientes.
Ensayos Pivótales Multinacionales
Requisito: La fase III debe incluir poblaciones diversas más allá de un solo país.
Razonamiento: Mejora validez externa y credibilidad con FDA/EMA; evita dependencia de la laxitud regulatoria en una sola jurisdicción.
Acción: Inscripción mínima en tres regiones (Asia, EE.UU., UE).
Gestión de Conflictos de Interés
Requisito: Divulgación de relaciones investigador–patrocinador y separación del análisis de datos de los estadísticos empleados por el patrocinador.
Razonamiento: Protege integridad de resultados; reduce sesgo en la interpretación.
Acción: Comité independiente de monitoreo de datos (IDMC) con autoridad para auditar la conducción del ensayo.
Supervisión Ética
Requisito: Adhesión estricta al principio de balance riesgo–beneficio; no permitir inclusión sin el biomarcador cuando el mecanismo del fármaco depende del blanco.
Razonamiento: Protege derechos de los pacientes y se alinea con la Declaración de Helsinki.
Acción: Los comités de ética deben rechazar protocolos sin confirmación prospectiva del blanco.
Anexo 2 — Violaciones Éticas y Quebrantos de Derechos de Pacientes en Ensayos de SKB264
Violación del Derecho a Consentimiento Informado
Problema: Los pacientes no fueron informados de que la confirmación de TROP2 estaba ausente al momento de la inclusión.
Impacto: Algunos participantes pudieron haber recibido el fármaco en investigación sin posibilidad realista de beneficio.
Quebranto: Socava el requisito ético de divulgación completa y comunicación honesta de expectativas.
Violación del Derecho al Estándar de Cuidado
Problema: Biopsia y perfil molecular son práctica estándar global en NSCLC y cánceres epiteliales antes de terapia sistémica.
Impacto: Pacientes fueron tratados sin incluir un test de biomarcador que pudo haberse incorporado al flujo diagnóstico existente.
Quebranto: Niega a los participantes la rigurosidad diagnóstica aplicada rutinariamente en entornos no experimentales.
Violación del Derecho a la Protección frente a Daño Innecesario
Problema: Pacientes TROP2-negativos, incluidos sin saberlo, fueron expuestos a toxicidad hematológica y riesgo de enfermedad pulmonar intersticial.
Impacto: Exposición a riesgo sin beneficio correspondiente está prohibida bajo principios de balance riesgo–beneficio.
Quebranto: Contradice la Declaración de Helsinki y las directrices CIOMS de seguridad del paciente.
Violación del Derecho a la Integridad Científica
Problema: La inscripción superó ampliamente el número de pacientes publicados; las cohortes fueron reportadas selectivamente.
Impacto: Los datos de los pacientes se están utilizando estratégicamente, no de forma transparente, reduciendo el valor científico de su participación.
Quebranto: Traiciona la confianza de pacientes que asumen que su contribución avanza ciencia verificable.
Violación del Derecho a un Trato Equitativo entre Jurisdicciones
Problema: La inscripción de fases tempranas fue multinacional, sin embargo, el ensayo pivotal de fase III está restringido solo a China.
Impacto: Pacientes fuera de China contribuyeron al desarrollo del fármaco pero pueden no beneficiarse nunca de aprobación regulatoria en sus países.
Quebranto: Crea inequidad en cómo se valoran y utilizan las contribuciones de los participantes.
Veredicto Ético BBIU
El programa SKB264 demuestra fallas éticas sistémicas:
Los derechos de los pacientes a consentimiento informado, estándar de cuidado, protección frente a daño, integridad científica y trato equitativo fueron comprometidos.
Una paradoja central surge con el rol de la FDA:
La FDA aceptó la aplicación IND del patrocinador y permitió ensayos fase 1/2 en EE.UU. con confirmación retrospectiva de TROP2, bajo la justificación de que los estudios exploratorios tempranos pueden proceder sin diagnóstico acompañante.
Sin embargo, esta flexibilidad regulatoria—pensada para exploración preliminar—fue aprovechada por el patrocinador para justificar la exposición global de pacientes a un ADC dirigido a TROP2 sin verificar la presencia del blanco.
Aunque legalmente permisible, esto socavó salvaguardas éticas, ya que la biopsia y confirmación molecular son ya práctica estándar en NSCLC y otros carcinomas.
Esto revela una doble falla:
Explotación de un vacío regulatorio por el patrocinador.
Complacencia ética de investigadores y comités de supervisión que aceptaron un diseño donde los pacientes enfrentaron toxicidad sin justificación biológica garantizada.
Evaluación Final:
Esto constituye una falla ética grave, donde las prioridades del patrocinador y los atajos regulatorios—no solo en China sino también en EE.UU. bajo la flexibilidad IND de la FDA—prevalecieron sobre la protección de los pacientes.
