Enfermedades Comunes, Rarezas Ocultas: La Lógica del 3% que Desafía al 97%
Resumen Ejecutivo
Un estudio reciente del New England Journal of Medicine (Rahimov et al., NEJM 2025;393:1589–1598) demuestra que hasta un 3% de los pacientes diagnosticados con enfermedades comunes como esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal o dermatitis atópica en realidad presentan trastornos monogénicos raros. Utilizando secuenciación del genoma y del exoma en la UK Biobank y en cohortes de ensayos clínicos, los investigadores revelaron cómo las enfermedades raras ocultas confunden los ensayos clínicos, distorsionan las señales de eficacia terapéutica y retrasan la atención médica precisa.
La paradoja es clara: para captar a una pequeña minoría (<3%), habría que considerar pruebas genéticas en el 100% de los pacientes. Sin embargo, la lógica clínica y económica sugiere un enfoque más estratificado: la secuenciación debe reservarse para los pacientes refractarios a las terapias estándar.
Cinco Leyes de Integridad Epistémica
Veracidad de la información — Alta
Los hallazgos se fundamentan en grandes bases de datos genómicos (UK Biobank, n≈500.000) y cohortes de replicación de ensayos clínicos. El llamado de variantes, la integración transcriptómica y los umbrales de diagnóstico molecular se reportan con transparencia.Referencia de fuentes — Alta
El estudio se publica en el New England Journal of Medicine, con financiamiento declarado (AbbVie, NIHR Cambridge Biomedical Research Centre). La replicación en múltiples cohortes fortalece su credibilidad.Fiabilidad y exactitud — Moderada/Alta
Los resultados muestran prevalencias consistentes de variantes monogénicas raras en EM (2,9%), EII (1,1%) y dermatitis (2,5%). Sin embargo, la penetrancia y la aplicabilidad clínica varían, y la generalización a poblaciones no europeas sigue siendo limitada.Juicio contextual — Moderado
El artículo enfatiza los beneficios potenciales de la secuenciación universal pero minimiza el costo y la carga operativa. La paradoja estructural —examinar al 97% para atrapar al 3%— no se aborda plenamente, dejando un vacío entre el entusiasmo científico y el pragmatismo sanitario.Trazabilidad de la inferencia — Alta
La cadena lógica es explícita: enfermedades raras ocultas → resultados de ensayos distorsionados → atención clínica inadecuada. Lo que queda menos desarrollado es la vía práctica para integrar la secuenciación de manera selectiva en los flujos clínicos.
Opinión Estructurada (Análisis BBIU)
Capa Clínica
El diagnóstico erróneo de trastornos monogénicos raros como enfermedades comunes explica la refractariedad al tratamiento en un subconjunto de pacientes. Para estos individuos, el diagnóstico genético transforma por completo la gestión clínica —redirigiéndolos hacia medicamentos huérfanos, terapias génicas o trasplante de médula ósea. Para la mayoría (97%), la secuenciación confirma el diagnóstico existente pero no altera el tratamiento.
Capa Económica
La secuenciación universal de cohortes de enfermedades comunes podría desviar miles de millones del presupuesto terapéutico hacia diagnósticos. Para la industria, esto amplía el mercado de las plataformas genómicas, pero comprime el retorno de inversión (ROI), ya que los ensayos corren riesgo de diluirse por subgrupos ocultos. Una estrategia diagnóstica escalonada —tratamiento estándar primero, secuenciación solo en no respondedores— preserva el equilibrio económico.
Capa Simbólica
La distinción entre “enfermedades comunes” y “raras” se derrumba. Cada paciente se convierte en un portador potencial de rareza. La medicina pasa de categorías probabilísticas a identidades moleculares individualizadas. Simbólicamente, esto replantea la enfermedad no como etiquetas poblacionales sino como mosaicos genómicos.
Capa Sistémica
Si los reguladores adoptan la lógica de la estratificación obligatoria, la inscripción en ensayos de fase 3 requerirá preselección genómica. Esto podría retrasar el inicio de los ensayos pero aumentar su precisión. Los sistemas sanitarios podrían resistirse a la secuenciación universal, pero los incentivos de los pagadores convergerán hacia cubrir la secuenciación en pacientes refractarios o atípicos.
Veredicto Final de Integridad
Nivel de Integridad: Moderado–Alto
El estudio es metodológicamente sólido y resalta un punto ciego crítico en la medicina clínica. Sin embargo, la expansión implícita hacia la secuenciación universal requiere una justificación costo–beneficio más fuerte. El despliegue selectivo en pacientes refractarios aparece como la vía más racional.
Anexo 1 — El Viaje Diagnóstico: De la Primera Consulta a la Reclasificación Genética
Cuando un paciente llega por primera vez al consultorio médico con síntomas preocupantes, el recorrido clínico comienza con la herramienta más tradicional: una conversación y un examen cuidadoso. El paciente puede quejarse de entumecimiento, problemas de visión o fatiga que sugieren esclerosis múltiple; o tal vez de dolor abdominal crónico, diarrea y pérdida de peso que apuntan a enfermedad inflamatoria intestinal; o en cambio, de picazón persistente, erupciones y engrosamiento de la piel que recuerdan a una dermatitis atópica severa. Estos signos iniciales son inespecíficos: pertenecen a la amplia categoría de “enfermedades comunes”, y es ahí donde empieza el proceso diagnóstico.
Paso 1. Evaluación clínica
El médico escucha, registra la historia clínica del paciente, examina el cuerpo y solicita pruebas de primera línea. En este punto, el diagnóstico sigue anclado al fenotipo: lo que el médico observa y lo que el paciente describe.
En esclerosis múltiple, el neurólogo analiza resonancias magnéticas del cerebro y médula espinal, estudia el líquido cefalorraquídeo en busca de las características “bandas oligoclonales” y solicita estudios de conducción nerviosa.
En enfermedad inflamatoria intestinal, el gastroenterólogo realiza endoscopia y colonoscopia, toma muestras de tejido y solicita marcadores sanguíneos de inflamación.
En dermatitis atópica, el dermatólogo examina la piel, mide los niveles de IgE e incluso realiza pruebas de alergia.
Con esta combinación de síntomas y datos iniciales, el paciente recibe una etiqueta diagnóstica familiar: EM, EII o dermatitis. El médico procede con la terapia estándar.
Paso 2. Tratamiento y seguimiento
El paciente inicia tratamiento: fármacos inmunomoduladores en EM, esteroides y biológicos en EII, inmunomoduladores tópicos o sistémicos en dermatitis. La expectativa es que los síntomas mejoren y la enfermedad siga el curso previsto.
Si el paciente responde, el diagnóstico queda confirmado por la evolución clínica y el tratamiento continúa.
Si no responde, o si la enfermedad se comporta de manera atípica, la historia se complica.
Paso 3. Cuando el tratamiento fracasa
Para los no respondedores, los médicos amplían la investigación. Se ordenan pruebas de sangre para buscar otras condiciones que imitan al diagnóstico original.
En EM sospechada, se buscan anticuerpos anti-MOG o anti-AQP4, que indican neuromielitis óptica y no EM.
En EII, se revisan anticuerpos ANCA o ASCA, se repiten marcadores inflamatorios y se reconsideran causas infecciosas.
En dermatitis, se evalúan IgE específicas, eosinófilos y paneles de alergias.
Este paso es un punto de control confirmatorio: antes de catalogar a un paciente como “inusual”, los médicos excluyen sistemáticamente explicaciones comunes.
Paso 4. El rol de la biopsia
Si persisten las dudas, el médico pasa al nivel histológico —el estudio del tejido.
En EII, la biopsia es rutinaria desde el inicio; en refractarios puede repetirse para evaluar inflamación microscópica o cambios inusuales.
En dermatitis, la biopsia no siempre es necesaria, pero en casos graves o refractarios es esencial: bajo el microscopio se distinguen eccema, psoriasis o linfoma cutáneo.
En EM, la biopsia de cerebro o médula es rarísima, reservada para casos extremos donde se debe excluir linfoma o vasculitis.
Aquí el médico obtiene algo invaluable: un tejido que confirma objetivamente la enfermedad.
Paso 5. La lógica de secuenciar en la etapa de biopsia
Una vez que la histología prueba la presencia de enfermedad, tiene sentido ir más profundo.
Se toma una muestra de sangre o saliva para el ADN germinal.
El tejido biopsiado se analiza mediante secuenciación del exoma o genoma completo, complementado con transcriptómica.
Al comparar el ADN heredado con la señal genética activa en el tejido enfermo, se determina si el paciente realmente padece la enfermedad común o si debajo hay un trastorno monogénico raro.
Paso 6. Reclasificación y acción clínica
Si se detecta una variante patogénica rara, la historia cambia radicalmente: lo que parecía EM puede ser una leucodistrofia; lo que parecía EII, una inmunodeficiencia monogénica. El tratamiento se transforma hacia terapias dirigidas, trasplantes o terapias génicas.
Si no se encuentra nada, el paciente sigue dentro del 97% y continúa el tratamiento habitual.
Paso 7. La lección más amplia
El viaje muestra por qué secuenciar anclado a biopsia es lógico y poderoso. Evita secuenciar a todos al inicio y se reserva la herramienta para los que más lo necesitan: refractarios y atípicos.
Anexo 2 — Economía de la Salud de la Secuenciación: Del Pasillo Hospitalario al Laboratorio Genómico
Los números engañan: 0,0043% del presupuesto del NHS puede parecer irrelevante, pero en términos absolutos son decenas de millones de dólares. Fondos que mantienen ambulancias en la calle, guardias de urgencia abiertas y campañas de vacunación activas. La cuestión no es si la genómica es útil, sino cómo y cuándo aplicarla.
Diagnósticos clásicos: insustituibles
RM en EM (USD 800–2.000): visualiza lesiones desmielinizantes, imprescindible para decidir terapias inmunomoduladoras.
Colonoscopia con biopsia en EII (USD 1.500–3.000): confirma inflamación crónica, descarta cáncer y guía biológicos.
Biopsia cutánea en dermatitis (USD 300–500): esencial en casos refractarios o atípicos, distingue entre eccema, psoriasis o linfoma.
Estos métodos no pueden ser reemplazados por secuenciación. Más aún, la PCR fortalece la precisión al excluir infecciones que imitan inflamación crónica.
Plan A: Secuenciación universal
10.000 pacientes → WES (USD 1.000 c/u) = USD 10 M.
Solo 3% (~300) se reclasificarían.
Costo por caso detectado: ~USD 33.000.
Con WGS, el costo se duplica.
Plan B: Secuenciación selectiva anclada a biopsia
20–25% de pacientes son refractarios → 2.000 secuenciados.
Costo total: USD 3 M.
Se detecta ~90% de los casos ocultos (~270).
Costo por caso: ~USD 11.000.
Eficiencia triplicada.
Contexto presupuestario
NHS budget: ~USD 232 B.
USD 10 M = 0,0043%.
Con eso se pagan 100 médicos generales, 2 M de dosis de vacuna antigripal o screening de 300.000 personas para cáncer colorrectal.
El dilema de emergencias
USD 10 M = 14.000–45.000 atenciones en urgencias o 17.000–24.000 respuestas de ambulancia.
La secuenciación no es una emergencia; la atención en urgencias sí lo es.
Conclusión
La secuenciación universal es un lujo ineficiente. Plan B es más barato, más racional y no sacrifica capacidad crítica en emergencias.
Anexo 3 — El Screening Genético como Criterio de Inclusión: Ética, Factibilidad y las Nuevas Reglas de la Aprobación de Medicamentos
Apertura: ¿Estamos probando el fármaco correcto en el paciente correcto?
Los ensayos clínicos suponen que cada paciente reclutado realmente padece la enfermedad target. El NEJM demuestra que hasta un 3% son en realidad portadores de enfermedades monogénicas que imitan a las comunes. Éticamente, la secuenciación previa protege al paciente y al ensayo; pero la factibilidad introduce barreras: menos reclutas, más tiempo, más costos.
1. Ética
Beneficencia/no maleficencia: evita exponer a pacientes mal clasificados.
Justicia: acceso equitativo al test genético.
Veracidad: evita ensayos contaminados con falsos diagnósticos.
2. Factibilidad
De 100 candidatos fenotípicos, ~2–3 se excluyen genéticamente, pero combinados con otros criterios el embudo se estrecha aún más.
Para 1.000 incluidos, se deben preseleccionar 1.300–1.500.
Secuenciar retrasa reclutamiento 6–10 semanas.
3. Dinero
USD 1.000–1.500 adicionales por candidato preseleccionado.
Un Fase 3 de USD 500 M puede escalar a 700–800 M.
Pero no secuenciar puede llevar al colapso del ensayo entero si la eficacia se diluye.
4. Reguladores y el “n”
Cohortes homogéneas reducen varianza → menos pacientes para mismo poder estadístico.
Exigen plan de test genético, companion diagnostic (CDx) y validación bioinformática.
5. Seguridad
Cada SAE pesa más en cohortes pequeñas.
DSMBs actúan más rápido, con reglas de parada más estrictas.
6. Post-aprobación
Reguladores imponen 3–5 años de farmacovigilancia reforzada: registros, PASS, análisis genotípicos en PSURs.
7. Mercado y ROI
Población target se achica (100.000 → 3.000–5.000).
Costos suben, ingresos bajan.
Necesario ajustar precios y estrategias de label.
8. Patentes y exclusividad
Hoy la patente corre desde el descubrimiento.
Con screening, desarrollo más largo y mercado más pequeño → ROI erosionado.
Propuesta: exclusividad que empiece a contar desde la aprobación.
9. Escenario ilustrativo
Un ensayo Fase 3 en EII planea 1.200 pacientes. Tras screening:
8–10% fallan, 2–3% se reclasifican como monogénicos.
Deben preseleccionar 1.600–1.800.
+USD 120–150 M al presupuesto.
Reguladores aceptan n=1.000 con variancia reducida, pero imponen registro post-aprobación de 5 años.
10. Síntesis estratégica
Adoptar screening en patologías con riesgo real de misclasificación.
Usar redes descentralizadas y tiempos adaptativos.
Pre-negociar con agencias.
Ajustar modelo de negocio con precio y exclusividad aprobatoria.
Evaluación BBIU: El screening genético como criterio de inclusión es éticamente superior y científicamente más limpio. Hace ensayos más pequeños, lentos y caros, pero también más veraces. La solución económica pasa por alinear exclusividad con la fecha de aprobación, no de descubrimiento.
