Ribociclib: De la Definición de Dosis en Fase I a la Posicionamiento Adyuvante — Trayectoria Clínica y el Dilema de la Transparencia

Nota: Este artículo es un análisis correlacionado y más profundo de la pieza publicada ayer en BBIU: Adjuvant CDK4/6 Inhibitors in Early Breast Cancer: Benefit, Cost, and the Emerging Paradox of Resistant Relapses.
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Hallazgos Clave

• Fase I definió dosis y seguridad: La dosis recomendada para fase II (RP2D) de ribociclib se estableció en 600 mg (3 semanas on / 1 off), equilibrando eficacia con toxicidad hematológica y prolongación de QTc (NCT01237236).

• Fase II confirmó amplitud: Optimización (400 vs 600 mg), equivalencia a quimioterapia en luminal B (CORALLEEN), superioridad en enfermedad agresiva premenopáusica (RIGHT Choice), beneficio tras progresión (TRINITI-1, MAINTAIN) y actividad en cáncer de ovario/endometrio ER+.

• Programa MONALEESA fase III: En MONALEESA-2, -3 y -7, ribociclib logró beneficios consistentes en supervivencia global (HR ~0.72–0.76, todos p<0.01), con neutropenia como la toxicidad dominante.

• NATALEE amplió el alcance: Primer inhibidor de CDK4/6 en mostrar beneficio en supervivencia libre de enfermedad invasiva en cáncer de mama temprano HR+/HER2−, en grupos de riesgo intermedio y alto, con dosis reducida de 400 mg durante 3 años.

• Dilema de transparencia: Las señales de resistencia se observaron tempranamente (ensayo FELINE, preprints), pero fueron subrepresentadas en publicaciones. La credibilidad de la terapia adyuvante con CDK4/6 dependerá no solo de hazard ratios, sino también de la transparencia de datos y de la inclusión de los resultados en pacientes resistentes.

Base Farmacológica
Ribociclib es un inhibidor oral, selectivo de CDK4/6. Su mecanismo de acción se centra en impedir la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb), manteniendo el ciclo celular detenido en G1. Se metaboliza principalmente por CYP3A4, con toxicidades que reflejan su farmacología: supresión medular, elevación de enzimas hepáticas y prolongación de QTc. Desde sus primeros estudios en tumores sólidos, ribociclib avanzó rápidamente a programas pivotales en cáncer de mama, reconfigurando el paisaje terapéutico de la enfermedad HR+/HER2−.

Fundación en Fase I
En el ensayo de Infante et al. (Clin Cancer Res 2016, NCT01237236), 132 pacientes con tumores sólidos avanzados recibieron ribociclib. El 31% alcanzó enfermedad estable, y entre ellos ocho pacientes mantuvieron control de enfermedad durante al menos seis meses, clasificados como beneficio clínico duradero. Estos casos se observaron predominantemente en liposarcoma y en cáncer de mama ER positivo con amplificación de CCND1. Sin embargo, el número exacto de pacientes con cáncer de mama en este subgrupo no se especificó, solo se mencionó de forma cualitativa.

La dosis máxima tolerada se estableció en 900 mg diarios, pero la dosis recomendada para fase II quedó en 600 mg, administrada tres semanas on, una off. Por encima de 600 mg, las toxicidades hematológicas y la prolongación de QTc se volvieron prohibitivas. Los eventos adversos incluyeron neutropenia grado 3–4 en 27%, leucopenia en 17% y trombocitopenia en 9%. Los eventos no hematológicos como fatiga, náuseas y vómitos fueron usualmente de bajo grado, mientras que las elevaciones de transaminasas y prolongación de QTc se presentaron en una minoría, pero requirieron vigilancia estricta.

Desarrollo en Fase II
El programa de fase II persiguió cuatro objetivos: confirmar dosis, validar eficacia, probar estrategias tras resistencia y explorar actividad en otros tumores hormonosensibles.

Primero, un estudio de optimización de dosis (NCT03822468) comparó ribociclib 600 mg vs 400 mg en combinación con inhibidores de aromatasa en cáncer de mama avanzado HR+/HER2−. Confirmó que 400 mg podía mantener eficacia reduciendo neutropenia y prolongación de QTc, preparando el terreno para la adyuvancia.

Segundo, la validación en cáncer de mama incluyó CORALLEEN (NCT03248427), que comparó ribociclib + letrozol contra quimioterapia en tumores luminal B tempranos. El endpoint primario, conversión a estatus PAM50 de bajo riesgo, se alcanzó en 47% en ambos brazos, demostrando que ET + CDK4/6 podía igualar a la quimio en downstaging molecular. RIGHT Choice (NCT03833297) extendió este concepto a mujeres premenopáusicas con enfermedad agresiva, mostrando que ribociclib + ET + supresión ovárica proporcionó PFS superior y mejor tolerancia que la quimio.

Tercero, se evaluaron estrategias tras resistencia. TRINITI-1 (NCT02732119) combinó ribociclib con exemestano y everolimus en pacientes que ya habían progresado en CDK4/6i, logrando tasa de beneficio clínico del 41% y PFS mediana de 5.7 meses. MAINTAIN (NCT05207709) exploró la continuación de ribociclib con cambio de socio endocrino tras progresión, mostrando PFS de 5.29 vs 2.76 meses, con ventaja estadísticamente significativa.

Cuarto, se exploraron otros tumores. En NCT02657928, ribociclib + letrozol mostró actividad en cáncer de ovario y endometrio recurrente, especialmente en subgrupos de bajo grado, alcanzando PFS a 12 semanas.

Ensayos Pivotal de Fase III
El programa MONALEESA consolidó a ribociclib como estándar en cáncer de mama avanzado HR+/HER2−. MONALEESA-2 probó mujeres posmenopáusicas con letrozol, con HR de PFS = 0.57 y de OS = 0.76 (p=0.008). MONALEESA-3 incluyó posmenopáusicas tratadas con fulvestrant en primera o segunda línea, mostrando HR de PFS = 0.59 y de OS = 0.73 (p=0.00455). MONALEESA-7 extendió los hallazgos a premenopáusicas con ET + goserelina, con HR de PFS = 0.55 y de OS = 0.76 (p=0.0097). En todos los ensayos, la neutropenia fue la toxicidad grado 3–4 dominante, afectando a más de la mitad de pacientes, junto a elevaciones de transaminasas y prolongación de QTc en menor frecuencia.

NATALEE: Expansión Adyuvante
El ensayo NATALEE (NCT03701334) llevó ribociclib al escenario adyuvante. Con ~5100 pacientes en estadios II–III HR+/HER2−, tanto pre como posmenopáusicas, probó ribociclib 400 mg (3/1) por 36 meses + ET. El endpoint primario, iDFS, fue alcanzado: 90.7% a 3 años vs 87.6% con ET sola (HR = 0.75, p<0.005).

La toxicidad reflejó el perfil de clase: neutropenia grado 3–4 en 44%, elevaciones hepáticas en 7–8% y QTc en <2%. Las discontinuaciones alcanzaron 20%, subrayando la dificultad de sostener tratamiento por 3 años. NATALEE amplió el uso de ribociclib a una población de riesgo más amplio que su competidor.

Comparación con MONARCH-E
En paralelo, abemaciclib fue evaluado en MONARCH-E (NCT03155997) con >5600 pacientes, restringidos a alto riesgo definido por ganglios y características patológicas. El tratamiento consistió en abemaciclib 150 mg BID continuo por 24 meses + ET. El ensayo mostró un beneficio relativo más fuerte en iDFS (HR = 0.66, p<0.001), equivalente a 7% absoluto a 4 años. Sin embargo, la toxicidad gastrointestinal fue prominente: diarrea >80%, grado 3 en hasta 10%, con discontinuaciones ~17%. Los datos de OS aún son inmaduros.

Por contraste, ribociclib en NATALEE mostró un beneficio absoluto más modesto (~3% a 3 años), pero con aplicabilidad más amplia en riesgo intermedio y alto. Además, ribociclib tiene el respaldo de MONALEESA con OS positivo, algo no alcanzado aún por abemaciclib.

Síntesis BBIU
El desarrollo de ribociclib ilustra un arco translacional completo: desde la definición de dosis en fase I, exploración en fase II, ensayos pivotal fase III con beneficio en OS, hasta validación adyuvante en NATALEE. Sus ventajas son claras: OS probado en enfermedad avanzada, aplicabilidad más amplia en enfermedad temprana y toxicidad predecible de tipo hematológico. Pero sus limitaciones también: beneficio absoluto modesto en iDFS, 20% de discontinuaciones y dudas no resueltas sobre OS a largo plazo y biología de recaídas.

Comparado con abemaciclib, la narrativa es estratégica: ribociclib se posiciona como opción de espectro amplio con legado de OS probado, mientras abemaciclib queda como opción intensiva en alto riesgo, con mayor toxicidad pero mayor reducción relativa en iDFS. El paradojo persiste: más beneficio para menos recaídas, pero con costos, toxicidades y recaídas potencialmente más agresivas.

Opinión BBIU – Transparencia, Resistencia y la Voz del Paciente
Un aspecto frecuentemente pasado por alto en el entusiasmo por los inhibidores adyuvantes de CDK4/6 es la transparencia en el reporte de fenómenos de resistencia. Aunque las publicaciones clínicas describen la resistencia adquirida como “emergente”, pacientes y observadores independientes señalan que estas señales ya eran visibles años atrás.

El ensayo FELINE Safety (PMID: 34712959) documentó evolución clonal convergente bajo ribociclib + ET, consistente con selección inducida por terapia. Además, preprints de Khan et al. (bioRxiv, 2021) sugirieron aumentos de tamaño tumoral en brazos de ribociclib que luego no aparecieron en la versión publicada. Observadores han sostenido que este sesgo de reporte minimiza la resistencia y excluye a los más afectados. También remarcan que los datos de OS de FELINE (última visita abril 2023) siguen pendientes, y que evidencia genómica crítica podría no haberse publicado.

Desde la perspectiva BBIU, estas afirmaciones ilustran un dilema estructural:
– Brecha de transparencia: cuando las señales tempranas no se integran en las narrativas clínicas o regulatorias, se retrasa el reconocimiento de límites biológicos.
– Exclusión del paciente: si quienes experimentan toxicidad severa o resistencia quedan sistemáticamente fuera de las publicaciones finales, la base de evidencia se distorsiona.
– Consecuencia estructural: lo que aparece clínicamente como “nuevo paradojo” podría ser, en realidad, el reconocimiento tardío de un patrón conocido, ocultado por control narrativo más que por incertidumbre científica.

Para nosotros, la voz del paciente no es ruido anecdótico sino parte del registro epistémico. La credibilidad de la terapia adyuvante con CDK4/6 dependerá no solo de hazard ratios y valores p, sino de si la transparencia de datos logra estar a la altura de la escala de inversión y del peso ético del tratamiento prolongado.